联芳基骨架结构广泛存在于天然产物及药物中,构建联芳类特色小分子化合物库可以为创新药物发现提供高质量先导化合物。课题组围绕联芳基骨架结构开展了系统的方法学研究,结合后期功能化修饰,构建了独具特色的多样性小分子化合物库。通过高通量筛选、基于结构的药物设计、结构修饰、构效关系研究和体内外活性机制评价,我们发现了系列具有自主知识产权的高活性高选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）和P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp,也称为ABCB1）抑制剂,为新型抗肿瘤靶向药物研发提供了原创先导化合物。具体包括以下内容:（1）我们以廉价易得的氯代嘧啶和富电子芳烃为原料,布朗斯特酸双三氟甲烷磺酰亚胺（bis（trifluoromethane sulfonimide）,Tf2NH）为催化剂,在六氟异丙醇（hexafluoroisopropanol,HIFP）溶剂中,高效地实现了非金属催化的C-H芳基化反应。该合成策略的反应条件温和,无需过渡金属催化,对多种官能团如卤素、烷基、甲氧基、羟基和氰基等具有良好的耐受性,能够以中等至优秀的产率（高达99%）得到系列结构新颖的联芳类小分子化合物。（2）我们以苯腈和芳基硼酸为原料,Pd（OAc）2为催化剂,实现了水相多组分串联环化反应。该合成策略通过一步反应,高效构建了一个C-C键,一个C-N键和一个喹唑啉环系。该合成方法的反应条件温和,以绿色溶剂水作为反应溶剂,并且不需要惰性气体保护,对多种官能团如卤素、烷基、羟基和硝基等均展现出了良好的耐受性,能够以较高的收率（高达98%）得到系列4-芳基喹唑啉衍生物。基于此方法,我们实现了高活性PI3Kδ抑制剂的合成,证实了该方法的实用性,为其他4-芳基喹唑啉药物的合成提供了新的替代合成策略。（3）我们以二芳基乙炔和芳香醛为原料,Cu（OTf）2为催化剂,在碘的协同催化作用下,实现了二芳基乙炔的自由基串联环化反应。该合成策略通过一步反应,高效构建了三个C-X键（X=C,N,O）和两个环系。该合成方法的反应条件温和,反应时间短,无需惰性气体保护,并且对多种官能团如卤素、烷基、羟基、醛基等展现出了良好的耐受性,能够以较高的收率（高达86%）合成系列2-芳基稠环喹啉联芳基化合物（7类全新骨架结构,共66个化合物）。（4）我们通过筛选内部联芳基化合物库和广泛的构效关系研究,发现了具有EGFR抑制活性的先导化合物YS-67(IC50=1.3 n M)。化合物YS-67可以选择性地抑制EGFR[WT](IC50=5.4 n M)、EGFR[d746-750](IC50=10.3 n M)和EGFR[L858R](IC50=1.3 n M),并且对多种肿瘤细胞具有良好的抗增殖作用。另外,化合物YS-67呈剂量依赖性且可逆地抑制肿瘤细胞中表皮生长因子（epidermal growth factor,EGF）诱导的EGFR及下游信号因子AKT的磷酸化进程。化合物YS-67会阻滞细胞在G0/G1期,从而诱导肿瘤细胞凋亡。体内实验表明,化合物YS-67呈剂量依赖性地抑制A431异种移植瘤的生长,并且具有良好的耐受性。（5）我们通过筛选内部联芳基化合物库和广泛的构效关系研究,发现了具有ABCB1抑制活性的先导化合物YS-370(IC50=2 n M,RF=1130),比维拉帕米(IC50=0.29μM)强约145倍。分子对接分析发现,化合物YS-370具有独特的联芳环系统,可以通过多种相互作用稳定地定位在疏水口袋中。研究表明,化合物YS-370并不能改变SW620/AD300细胞中ABCB1的表达量和表达位置,而是通过抑制ABCB1的外排功能来增加紫杉醇在细胞内的蓄积量,达到抗肿瘤的作用。ATPase活性实验和CYP3A4活性实验证明化合物YS-370是一个安全有效的ABCB1底物竞争性抑制剂。体内实验表明,化合物YS-370呈剂量依赖性地抑制SW620/AD300异种移植瘤的生长,展现出了良好的耐受性。综上所述,本论文开发了一种布朗斯特酸催化的C-H芳基化反应,一种水相钯催化的串联环化反应和铜催化的分子内自由基串联环化反应,共合成了220个结构新颖的联芳基小分子化合物。通过筛选内部联芳基化合物库和构效关系研究,成功发现了具有EGFR抑制活性的先导化合物YS-67(IC50=1.3 n M)和具有ABCB1逆转耐药活性的先导化合物YS-370(IC50=2 n M,RF=1130),并完成了相关化合物的体内外生物作用机制研究。这一工作不仅为联芳基化合物的合成提供了一种新的选择,同样丰富了药物分子化合物库的结构多样性,同时先导化合物YS-67和YS-370的发现为开发安全有效、选择性强的EGFR抑制剂和ABCB1耐药逆转剂提供了结构基础,具有十分重要的意义。