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乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤,对女性危害深远。临床实践中,放射治疗是治疗乳腺癌最主要的方式之一。然而,在接受放疗后,仍有部分患者出现局部复发,需要进一步探究提升放疗疗效的途径。放射敏感性是影响放疗疗效的关键因素,其影响因素及分子调控机制尚未完全阐明。因此,本研究围绕乳腺癌的放射敏感性展开,利用大型的公共数据库,挖掘潜在的放射敏感性相关生物标志物,为乳腺癌放射敏感性生物标志物的研究提供思路。研究目的:第一部分,单个生物标志物的挖掘。干扰素调节因子7（Interferon Regulatory Factor 7,IRF7）参与了Ⅰ型干扰素（Type I Interferon,IFN-I）的调节,而IFN-I对乳腺癌放疗疗效的贡献已被多项研究证实。目前,尚未有研究提及IRF7表达与放射敏感性之间的关系。因此,本研究根据IRF7表达将数据分层,通过分析不同表达组内放疗与患者预后情况的关联,来探究IRF7表达与乳腺癌放射敏感性的关联性。第二部分,免疫调控分子结合放射敏感性基因标签应用于预测乳腺癌患者放射敏感性的研究。研究表明,免疫调控分子结合放射敏感性基因标签能够更好地区分从放疗中获益不同的群体,为放射敏感性相关生物标志物的探索提供了新的思路。精氨酸代谢在T细胞活化和肿瘤进展中起到了关键作用,而精氨酸酶2（Arginase Ⅱ,ARG2）是癌症中精氨酸代谢的重要调控因子。目前,尚未有研究报道ARG2表达与放射敏感性的关联。因此,基于ARG2表达和放射敏感性基因标签分组后,本研究通过分析患者接受放疗后生存结局的组间差异,来探究ARG2结合放射敏感性基因标签与乳腺癌放射敏感性的关联。第三部分,放射敏感性预测模型的构建与验证。放射敏感性是决定放疗疗效的关键因素,也是癌症治疗研究领域的热点。预测患者的放射敏感性,目的是识别对放射治疗敏感的患者,最大化放疗收益。目前,放射敏感性的预测研究尚且缺乏。因此,本研究构建了放射敏感性的预测模型,为乳腺癌患者放射敏感性的预测提供思路。研究方法:第一部分,本研究从公共数据库癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）中获取乳腺癌患者的临床信息和基因的mRNA表达数据。研究采用内部验证的方法,将总样本随机拆分为训练集和验证集,并按照训练集中IRF7表达量的中位数来区分高低表达组。在划分IRF7高低表达组后,研究通过生存分析来探究IRF7表达与放疗预后的关联性。第二部分,本研究从TCGA乳腺癌队列中获取女性乳腺癌患者的临床和mRNA表达数据,并且从UCSC癌症基因组浏览器（Cancer Genomics Browser）上下载了对应样本的预后数据以供分析。数据合并后,本研究共获得979个样本。基于放射敏感性基因标签,研究将所有样本聚成两类,并根据患者放疗后的预后情况将其定义为放射敏感组和放射抵抗组。同时,本研究根据ARG2表达,进一步将所有样本分为四个亚组,通过生存分析来识别对放疗敏感的人群。之后,研究使用功能富集分析和免疫浸润分析,来探究从放疗中获益不同的患者组间免疫状态的差异。第三部分,本研究将乳腺癌分子分类学国际联盟（Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium,METABRIC）队列的放疗人群作为训练集,借助套索（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator,LASSO）Cox回归完成放射敏感性预测模型的构建。在计算每位患者的放射敏感性得分后,本研究按照训练集放射敏感性得分的中位数区分高低得分组,在METABRIC队列和TCGA乳腺癌队列中验证预测模型的有效性。研究结果:第一部分,单因素Cox回归结果显示,在IRF7低表达组中,患者能够从放疗中获得显著的生存收益,在训练集和验证集中放疗对应的HR（95%CI）值分别为0.353.（0.132,0.944）和0.183（0.070,0.479）。在IRF7高表达组中,放疗对患者生存的影响不具有统计学意义,多因素调整后P值分别为0.103和0.077。第二部分,基于ARG2表达水平和放射敏感性基因标签,研究识别出对放疗敏感的群体,包括ARG2高表达放射敏感性组（High ARG2 expression group with radiosensitive status,ARG2-high-RS）、ARG2 低表达放射敏感性组（Low ARG2 expression group with radiosensitive status,ARG2-low-RS）和ARG2高表达放射敏抵抗组（High ARG2 expression group with radioresistant status,ARG2-high-RR）患者,该人群能够从放疗中获得显著的生存收益。相比之下,ARG2低表达放射敏抵抗组（Low ARG2 expression group with radioresistant status,ARG2-low-RR）的患者对放疗不敏感。分析结果表明,其他组和ARG2-low-RR组中患者从放疗中获得的预后收益可能与两组的免疫状态相关。第三部分,研究使用基因表达数据来构建放射敏感性预测模型,共包含54个基因。训练集的3年和5年AUC分别为0.737（0.695,0.779）和0.768（0.736,0.800）,验证集的3年和5年AUC分别为0.713（0.607,0.820）和0.649（0.563,0.758）,表明模型具有较强的区分能力。在多因素Cox回归模型中,低得分组患者在接受放疗后能够获得显著的生存收益,表明本研究构建的放射敏感性预测模型能够区分出对放疗敏感的人群,放射敏感性得分组可以作为患者放疗后独立的预后指标。研究结论:第一部分,IRF7表达水平与乳腺癌患者接受放疗后的预后收益存在相关性,低表达组患者通过放疗获得了显著的生存收益,提示IRF7低表达可能与乳腺癌的放射敏感性相关。第二部分,基于ARG2表达和放射敏感性基因标签,本研究识别出能够从放疗中获得显著收益的群体,表明ARG2结合放射敏感性基因标签与乳腺癌放射敏感性存在关联性。第三部分,基于乳腺癌大型数据库,本研究构建了放射敏感性的预测模型,通过外部验证和内部验证,本研究发现该预测模型具有良好的预测性能。