论文部分内容阅读
本课题组前期以细胞及体内药理学实验评价筛选得到以延胡索总生物碱+甘草皂苷+三七皂苷+甘草黄酮+骨碎补黄酮按25∶45∶12.5∶5∶12.5的比例混合的风湿痹病候选中药复方通痹四味方。本文为探究该复方的成药性及复方中组分在体内药物代谢动力学的相互影响，选取延胡索总生物碱中主要药效成分—延胡索乙素为观测指标，采用血药浓度法开展大鼠分别口服灌胃延胡索乙素单体、延胡索总生物碱及通痹四味方的药物代谢动力学研究。主要内容及结果如下: (1)通过对提取方式、提取试剂的优选，建立了大鼠血浆中延胡索乙素的反相高效液相色谱分析方法。不同浓度水平延胡索乙素的回收率均高于80％，日内及日间精密度RSD值均低于6％，稳定性及线性关系良好，满足生物样品定量分析要求。 (2)大鼠分别单剂量灌胃给予延胡索乙素单体、延胡索总生物碱及通痹四味方后，延胡索乙素的代谢均符合二室开放模型。延胡索乙素单体的吸收相半衰期T1/2Ka为0.282h，吸收较快;消除相半衰期T1/2β分别为30.22 h，消除较慢;达峰浓度Cmax、达峰时间Tmax与药时曲线下面积AUC(0-∞)分别为3928.76μg/L、0.5 h、28932.68μg/L*h，表明延胡索乙素单体生物利用度较高;其分布相半衰期T1/2α、表观分布容积VZ/F分别为0.467h、18.97 L/kg，表明延胡索乙素单体在大鼠体内分布较快，与血浆蛋白的结合率较高，主要分布于血浆及细胞外液等。与灌胃延胡索乙素单体相比，灌胃通痹四味方后，延胡索乙素在大鼠体内吸收加快（吸收相半衰期T1/2Ka为0.056h）、平均驻留时间延长(MRT(0-t)为7.31 h），在血浆、细胞外液中分布广泛(表观分布容积VZ/F为10.71 L/kg)，表明通痹四味方中皂苷类、黄酮类成分可促进延胡索乙素的吸收并延长其作用时间，促进其在血液中的分布。与灌胃延胡索乙素单体及通痹四味方相比，灌胃延胡索总生物碱后，延胡索乙素在大鼠体内的吸收变慢(吸收相半衰期T1/2Ka为0.423 h)、生物利用度降低(Cmax、AUC(0-∞)分别为1229.0μg/L、8292.23μg/L*h），在血浆、细胞内液、细胞外液中广泛分布（表观分布容积VZ/F为82.89 L/kg），表明延胡索总生物碱提取物中其他生物碱类成分不利于延胡索乙素的体内吸收，会降低延胡索乙素的生物利用度。 本法简便快捷、专属性强、结果准确，适于延胡索总生物碱及其复方的药物代谢动力学行为研究;为明确通痹四味方的药效物质基础，后续可进一步展开药代动力学-药效同步分析，建立时效、时量关系，指导复方用药剂量，优化用药疗程。