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研究背景随着社会经济的日益进步以及人民生活水平的不断提高,代谢性疾病在世界范围内呈现快速增长的趋势。2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）和非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）已成为影响全球人类健康的重要疾病。既往研究表明,营养状态（生命早期营养不良或成年期营养过剩）对成年后的代谢疾病产生了深远的影响。因此,深入探讨生命早期饥荒暴露与成年后NAFLD和T2DM的发生风险的关系,对于有效预防慢性代谢性疾病有着重要的社会意义。研究方法1.生命早期饥荒暴露与T2DM风险的相关性研究:本研究为上海嘉定社区人群研究,采取整群抽样的方法对10375名40岁以上的中老年人群进行了现场问卷调查收集出生日期,用药史及既往病史,生活方式等信息,并进行全面的体格检查,同时收集血液和尿液等样本进行生化检测。根据出生日期将研究对象分为四组:非暴露组（出生于1963/01/01-1974/12/31）,胎儿期饥荒暴露组（出生于1959/01/01-1962/12/31）,儿童期饥荒暴露组（出生于1949/01/01-1958/01/01）和青少年期饥荒暴露组（出生于1941/01/01-1948/12/31）。糖尿病的诊断采用1999年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）诊断标准:即空腹血糖（Fasting plasma glucose,FPG）≥7.0mmol/L或糖负荷后2小时血糖（2-h post-load plasma glucose,2-h PG）≥11.1mmol/L,或自报有糖尿病史,并接受降糖药物治疗。排除糖尿病诊断信息缺失者以及成年期饥荒暴露者（出生于1941年1月1日之前）。最终8868名研究对象纳入本次研究分析。使用多元logistic回归模型评估饥荒暴露与T2DM风险的相关性。并进一步通过分层分析探讨潜在的传统风险因素与饥荒暴露对T2DM发生发展的交互作用。2.生命早期饥荒暴露、肥胖模式与NAFLD的相关性研究:本研究采用整群抽样的方法,对上海嘉定地区10375名40岁以上的居民进行标准化问卷调查、体格检查,生化指标检测等。根据出生日期将研究对象分为四组:非暴露组（出生于1963/01/01-1974/12/31）,胎儿期饥荒暴露组（出生于1959/01/01-1962/12/31）,儿童期饥荒暴露组（出生于1949/01/01-1958/01/01）和青少年期饥荒暴露组（出生于1941/01/01-1948/12/31）。其中用身体质量指数（Body mass index,BMI）衡量全身性肥胖（正常:BMI＜24kg/m~2;超重:24≤BMI≤27.9 kg/m~2;肥胖:BMI≥28.0 kg/m~2）,用腰臀比（Waist to hip ratio,WHR）衡量中心性肥胖（正常:男性WHR＜0.9或女性WHR＜0.85;中度:男性0.90-0.94或女性0.80-0.89;高度:男性≥0.95或女性≥0.90）。腹部B型超声检查符合以下三项中的两项或两项以上者即可诊断NAFLD:1、肝脏近场回声弥漫性增强,回声强于肾脏;2、肝内管道结构显示不清;3、肝脏远场回声逐渐衰减。排除肝脏超声信息缺失、饮酒过量、肝炎、肝硬化、肝脏恶性肿瘤、肝酶超过正常上限3倍以及成年期饥荒暴露（1941年1月1日前出生）的人群,最终7632名受试者被纳入分析。使用多元logistic回归分析生命早期饥荒暴露、肥胖模式与成年后非酒精性脂肪肝患病风险的相关性。研究结果:1.生命早期饥荒暴露与T2DM风险的相关性研究:本研究共纳入8868名研究对象,包括男性3305名（37.3%）,女性5506名（62.7%）。其中1483名研究对象患有糖尿病,患病率为16.7%。与非糖尿病患者相比,糖尿病患者拥有较高的体重、年龄、腰围（Waist Circumference,WC）、BMI、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、甘油三酯（Triglyceride,TG）、低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）和舒张压（Diastolic blood pressure,DBP）,以及较低的高密度脂蛋白胆固醇水平（High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）（P＜0.01）。多元Logistic回归分析显示,校正年龄、吸烟状况、饮酒状况、体育活动、糖尿病家族史、教育水平、婚姻状况和BMI后,女性生命早期饥荒暴露与糖尿病之间的风险比（95%置信区间）[OR（95%CI）],在胎儿期饥荒暴露组为1.36（0.90-2.06）,儿童期饥荒暴露组为1.72（1.05-2.81）,青少年期饥荒暴露组为2.31（1.12-4.75）。而在男性中,饥荒暴露并未显著增加其成年后患T2DM的风险。分层分析显示,体育活动水平较低和文化水平较低的研究对象在各饥荒暴露组中其成年后患T2DM的风险均增加。2.生命早期饥荒暴露、肥胖模式与NAFLD的相关性研究:本研究中总人群NAFLD患病率为28.8%。在未暴露组、胎儿期、儿童期和青少年期饥荒暴露组中,NAFLD患病率分别为11.80%,13.22%,48.91%和26.07%。多元Logistic回归分析显示,校正年龄、性别、教育程度、婚姻状况、吸烟、饮酒、体育锻炼、糖尿病家族史等混杂因素后,与非暴露组相比,胎儿期、儿童期和青少年期饥荒暴露组的NAFLD的患病风险OR（95%CI）分别为1.28（1.02-1.61）,1.40（1.04-1.88）和1.14（0.72-1.81）。在进一步校正BMI和WHR之后,仅在女性人群中观察到儿童期饥荒暴露组与NAFLD患病风险增加有关。与BMI或WHR正常的人群相比,在对其他协变量和肥胖模式互相校正后,全身性肥胖和中心性肥胖均与NAFLD风险增加独立相关。在女性中,饥荒暴露与BMI对成年后患NAFLD风险有着显著的交互作用（交互作用P=0.02）,而在男性中没有发现这种关系（交互作用P=0.21）。此外,评估两种肥胖模式联合后对饥荒暴露与NAFLD患病风险关系的影响。以正常BMI和正常WHR组为参考标准,同时具有中心性肥胖和全身性肥胖的个体在儿童期饥荒暴露组中患NAFLD的风险最高。研究结论:在上海嘉定社区人群队列中,儿童期和青少年期饥荒暴露的女性其成年后患T2DM的风险均显著增加,而在男性中并未观察到这种关联。分层分析结果显示,在体育活动水平较低和文化程度水平较低的人群中,与非暴露组相比,饥荒暴露组成年后患T2DM风险显著增加。生命早期饥荒暴露,特别是胎儿期和儿童期饥荒暴露与成年后NAFLD患病风险增加有关。同时生命早期饥荒暴露与成年后肥胖并存与女性罹患NAFLD的风险较高相关。与BMI＜24 kg/m~2者相比,儿童期饥荒暴露,且成年后同时存在全身性肥胖和中心性肥胖的个体发生NAFLD的风险显著增加。这提示,NAFLD和T2DM的防治工作,可以从改善妊娠期和儿童期的营养状况入手,同时维持成年后正常的体重。全生命周期的营养状态及生活方式的管理,对于预防T2DM和NAFLD等慢性代谢性疾病都具有重要的意义。