论文部分内容阅读
目的:脑小血管病（Cerebral small vessel disease,CSVD）是导致血管性认知障碍（vascular cognitive impairment,VCI）的最常见原因,CSVD所致皮质下型VCI同质性高,起病隐匿,发展缓慢,缺乏特异性治疗手段。本研究拟通过对CSVD医院患者队列进行全认知域的神经心理学测试及多模态磁共振（magnetic resonance imaging,MRI）检查,探讨CSVD早期认知损伤的特点,并进一步揭示CSVD认知障碍发生发展的机制。方法:连续入组2015年6月至2018年2月上海交通大学医学院附属仁济医院卒中二级预防门诊连续登记的CSVD患者。并于上海市浦东新区塘桥社区入组年龄、性别、教育年限相匹配且无认知障碍的健康老年人作为正常对照组。记录所有患者及正常对照者的性别、年龄、受教育年限等人口社会学因素以及血管危险因素（vascular risk factors,VRFs）等临床资料。完善MRI检查,多模态序列包括3D-MPRAGE、T1加权（T1 weighted imaging,T1WI）、T2加权（T2 weighted imaging,T2WI）、T2液体衰减反转恢复加权像（T2-fluid attenuated inversion recovery,T2-FLAIR）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging,DTI）。在MRI检查后1周内,对每个受试者进行全认知域神经心理学测试。根据认知评估结果将CSVD患者分为轻度认知障碍组（mild cognitive impairment,MCI）和无认知障碍组（no cognitive impairment,NCI）,招募的健康被试为正常对照组（normal control,NC）。对所有受试者进行MRI结构损伤的半定量视觉评定,包括Fazakes白质评分,腔梗计数,微出血计数以及血管周围间隙评分,并综合四种结构损伤程度计算小血管病负荷评分（small vessel disease score,SVD score）。此外对白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）进行自动化提取并计算相应的体积;利用DTI序列计算相应的各向异性分数（fractional anisotropy,FA）和平均弥散率（mean diffusivity,MD）以及骨架化平均弥散率峰宽（peak width of skeletonized mean diffusivity,PSMD）参数;通过确定性纤维追踪方法构建每个被试的结构性脑网络,并计算相应的小世界属性及结构网络参数。比较不同组间各影像学参数的差异,探讨CSVD患者影像学参数与认知功能的相关性,揭示CSVD认知损伤发生发展的机制。结果:（1）第一部分:结构MRI分析结果:CSVD患者中MCI组与NCI组在整体认知功能简易精神状态评估量表（mini-mental state examination,MMSE）和蒙特利尔认知评估量表,（The Montreal Cognitive Assessment,MoCA）及各认知领域（执行、记忆、语言、视空间）均存在显著的统计学差异（均p<0.05）,Fazekas白质评分在两组之间未显示显著的统计学差异（p=0.09）,但定量分析发现WMH总体积两组之间有显著统计学差异（p=0.004）。Fazekas白质评分与各认知域测验评分（执行、记忆、语言、视空间）均无相关性（均p>0.05）,而WMH总体积与代表执行功能分测验的数字连线测验B（trail making test B,TMT-B）、Stroop色词测验C（Stroop color word test C,SCWT-C）、数字符号转换测验（digital substitution test,DSST）、代表记忆功能分测验的听觉词语测试短时自由回忆及长时自由回忆（Auditory Verbal Learning Test short term/long term recall,AVLT4/5）、代表视空间功能分测验的复杂图形测验复制（Rey-O complex figure test copy,RCFT copy）及代表语言功能分测验的波士顿命名测验（Boston Naming Test,BNT）均有显著的相关性（p<0.05）。将WMH总体积进一步分割为深部体积以及侧脑室旁体积,与各认知得分进行相关分析,发现侧脑室旁WMH体积与TMT-B（r=0.232,p=0.014）、SCWT-C（r=0.202,p=0.034）、DSST（r=-0.272,p=0.004）、AVLT4（r=-0.240,p=0.011）、AVLT5（r=-0.257,p=0.007）、RCFT copy（r=-0.368,p<0.001）都有显著的相关性,而深部WMH体积主要与执行功能:TMT-B（r=0.212,p=0.025）、DSST（r=0.183,p=0.016）以及视空间功能:RCFT copy（r=-0.460,p<0.001）有显著相关,与记忆和语言功能均未发现显著的相关性。（2）第二部分:DTI分析结果:MCI、NCI和NC组整体认知评分:MMSE和MoCA存在显著差异（p<0.001）,两两比较显示,NCI与NC组的整体认知评分无显著差异（均p>0.05）,MCI与NCI组、MCI与NC组间均存在显著差异（均p<0.05）。各认知分测验三组比较均有显著差异（均P<0.001）,两两比较显示,DSST及VFT在三组间均有显著的统计学差异（均p<0.001）,其余各认知测验仅在MCI与NCI及MCI与NC组之间有显著差异（均p<0.001）。各DTI参数在三组之间均存在显著统计学差异（均p<0.001）,且两两比较显示MCI组与NCI组,NCI组与NC组,MCI与NC组的FA、MD和PSMD值有显著差异（均p<0.05）。在校正年龄、性别、受教育年限和血管危险因素后,FA与整体认知及各认知域分测验均无显著相关性（p>0.05）,MD除与SCWT-C有显著相关外（p<0.05）,与其他认知测验得分均无相关性（均p>0.05）。而PSMD与TMT-B（r=0.296,p=0.025）、SCWT-C（r=0.429,p<0.001）呈显著正相关,与DSST（r=-0.267、p=0.036）、AVLT4（r=-0.256,p=0.037）及AVLT5（r=-0.241,p=0.044）呈负相关。但PSMD与语言或视觉空间功能之间无相关性（p>0.05）。logistic回归分析显示PSMD对认知状态有显著影响（OR=0.581,95%CI:0.367-0.919,P=0.02）,FA、MD对认知状态无显著影响（均P>0.05）。（3）第三部分:结构脑网络分析结果:在CSVD队列中,MCI患者认知得分普遍低于NCI患者（均p<0.001）,在校正年龄、性别、教育年限及血管危险因素后,将结构脑网络参数及SVD评分分别与各认知域得分进行相关性分析,发现脑网络整体效率(global efficiency,EGlobal)与多数认知评分均存在显著相关性（均p<0.05）,其中与DSST（r=0.205,p<0.05）、AVLT-4（r=0.233,p<0.05）、AVLT-5（r=0.265,p<0.05）,RCFT copy（r=0.024,p<0.05）存在显著的正相关,与TMT-B（r=-0.203,p<0.05）存在显著的负相关。而SVD评分与任何神经心理测试得分均无显著相关性。二元logistic回归发现只有EGlobal对CSVD患者的认知状态有显著的影响（OR=0.41,95%CI:0.22-0.74,p=0.003,）,即EGlobal对CSVD患者的认知减退具有预测作用。而SVD结构损伤对CSVD患者的认知状态无显著的影响（OR=1.11,95%CI:0.72-1.71,p=0.650,）。中介分析显示,SVD评分对认知功能的标准化总效应具有显著性（p=0.013）,标准化间接效应也具有显著性（p=0.016）。但CSVD结构损伤对认知功能的标准化直接效应无统计学意义（p=0.097）。结论:（1）CSVD患者在VCI早期即出现了广泛的认知域受累,这种认知损害与WMH体积密切相关,侧脑室旁WMH较深部WMH与CSVD的认知减退更相关。（2）相比于传统的FA、MD,PSMD对于识别CSVD早期认知损害更具敏感性,尤其以早期的信息处理速度和执行功能最为显著。PSMD可成为CSVD认知损害的全新的替代标志物之一。（3）相比于SVD评分,结构网络参数与卒中后CSVD患者的认知障碍相关性更为显著。中介分析提示,脑网络参数是CSVD结构损伤和认知功能之间的中介因子,CSVD结构损伤可能通过对脑网络的完整性的损害而对认知产生影响,结构脑网络参数可能成为CSVD认知障碍的下游影像标志物之一。