转移性黑色素瘤占皮肤癌死亡人数的60%左右。肿瘤细胞转移到肺、脑和肝等重要脏器,并引起这些脏器衰竭是黑色素瘤患者致死的主要原因。虽然国内外基础和临床研究者已经做出了很大的努力来治疗转移性黑色素瘤,但收效甚微,针对黑色素瘤转移性的有效药物在临床上仍然缺乏。长期以来黑色素瘤的治疗手段主要还是通过外科手术的方式切除,及通过化疗放疗来辅助治疗,对早期非转移性黑色素瘤患者取得了较好的疗效,但对转移性黑色素瘤患者疗效不佳,病人5年生存率仅为14%。到目前为止,临床上还没有针对转移性黑色素瘤的有效药物。因此,如何抑制肿瘤转移是目前治疗黑色素瘤面临的关键科学问题。β-catenin是Wnt信号通路中最关键的效应蛋白,其入核后与转录因子TCF/LEF结合,激活多种肿瘤转移相关基因的转录,例如MMP9和Axin2等,从而诱导细胞EMT,增强肿瘤细胞移动性,促进肿瘤转移。当前针对Wnt-β-catenin信号通路的抑制剂已经在临床被试用,但是对肿瘤的疗效并不佳,因此,如何有效地抑制Wnt-β-catenin信号通路,是癌症转移研究中有待解决的科学问题。我们从中草药中发掘抗黑色素瘤转移的有效成分,从120种中草药中筛选出一种单体-盐酸石蒜碱(LH),对黑色素瘤很敏感。我们和其他研究者已报道,LH具有抗肿瘤作用,但是对黑色素瘤转移的作用在国内外迄今尚未见相关报道。因此,我们提出了一个科学问题:LH能否通过抑制Wnt-β-catenin信号通路来抑制黑色素瘤的转移?针对此,我们提出了科学假设:LH能够通过靶向β-catenin等致癌基因来抑制黑色素瘤的转移,并从分子机制、细胞和动物模型三级水平展开了一系列实验研究。我们发现在分子水平,LH对β-catenin基因转录无明显抑制作用,但能够有效地促进黑色素瘤细胞内β-catenin蛋白的降解,呈现剂量和时间依赖性。分子机制研究揭示LH主要是通过促进β-catenin蛋白泛素化和蛋白酶体途径,使黑色素瘤细胞内β-catenin蛋白降解。小鼠体内研究表明,LH能够抑制黑色素瘤细胞转移和减少裸鼠的肺部转移灶,从而延长小鼠的生存时间,其毒副作用很低。在细胞水平上,我们发现LH能够有效地抑制黑色素瘤细胞的粘附、迁移和侵袭,相关的分子机制研究表明,LH主要是通过降低基因转录激活物β-catenin的蛋白水平,从而抑制了 β-catenin下游转移相关基因matrix metallopeptidase9(MMP9)和Axin2基因的表达。综上所述,我们发现中草药单体LH通过靶向β-catenin等致瘤基因,抑制黑色素瘤细胞的迁移、侵袭和转移,延长荷瘤小鼠的生存时间。我们的研究具有创新性,能够为转移性黑色素瘤的治疗提供新的思路和新的候选药物。