[目的]精神分裂症是一种严重而复杂的精神疾病综合征,既往研究对精神分裂症的风险基因已有很多发现,但是仍不完全明确。本研究通过整合2个表达谱芯片进行生物信息学分析以进一步明确精神分裂症中可能涉及到的核心基因及其生物学功能和关键信号通路,为后续研究提供参考。[方法]1.从基因表达综合数据库(GEO)中选取同一平台的2个微阵列芯片GSE17612和GSE21138;2.用R语言sva软件包进行批次校正,limma软件包筛选差异表达基因(DEGs);3.对DEGs进行基因本体论(GO)分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)进行通路(PATHWAY)富集分析;4.通过Cytoscape软件构建蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,利用MCODE插件分析PPI网络并筛选出重要模块,再对模块里的基因进行GO分析和药物靶点网络预测治疗靶点,最后再从重要模块中筛选出差异表达变化倍数最显著的基因作为精神分裂症的核心基因。[结果]1、整合生物信息学分析共筛选出259个DEGs,包括107个表达上调基因(其中前5个差异表达上调最显著的基因为:SST、EGR1、IL-6、CRH和ZNF324),152个表达下调基因(前5个差异表达下调最显著的基因为:FOSB、NPAS4、SCG2、SLN和LBH)。2、通过对DEGs进行GO和KEGG通路分析,DEGs在功能和信号通路方面呈现显著聚集,在GO的生物学进程(BP)层面,DEGs主要富集于炎症反应、免疫反应、中性粒细胞趋化、白细胞迁移和对脂多糖的反应功能中。在GO分子功能(MF)层面,DEGs在转录因子活性、RNA聚合酶Ⅱ核心启动子近端区序列特异性结合、透明质酸结合、激素活性和神经肽激素活性等方面均有所富集。在GO细胞组分(CC)层面,DEGs主要富集在胞外区、胞外间隙、质膜整体组分和分泌颗粒腔。KEGG信号通路富集分析结果显示DEGs主要富集于破骨细胞分化、百日咳、金黄色葡萄球菌感染、造血细胞系和细胞因子-细胞因子受体相互作用等通路。3.构建出DEGs的蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,整个PPI网络包括155个节点和620条边,其中连接57个节点的IL-6被认为是PPI网络中最核心的基因。4.从PPI网络中选取3个最重要的模块,3个模块中的基因参与到的主要生物学功能包括炎症反应、G蛋白偶联受体信号通路、对黄体酮刺激的反应。5.对PPI重要模块中的基因进行药物靶点网络分析显示TF、IL-6和S100A8是drug-bank中标注的药物的主要靶标基因。6.再从3个重要模块中选出差异表达倍数最显著的基因,得到5个核心基因(SST、SCG2、IL-6、CRH、FOSB),其中IL-6可能是最关键的基因。[结论]1.通过对2个微阵列表达谱芯片进行整合生物信息学分析,最终筛选到259个差异表达基因,差异表达基因主要生物学进程功能为:炎症反应、免疫反应、中性粒细胞趋化、白细胞迁移和对脂多糖的反应。2.筛选出5个核心基因,其中IL-6可能是精神分裂症进程中尤为关键的基因,并可能作为药物治疗的潜在靶点。[目的]免疫失衡在精神分裂症的发生和发展中起到重要作用，多项研究证实母孕期組菌、病毒感染所生子代罹患精神疾病的风险增加，且在第一部分研究结果提示免疫炎症与精神分裂症患者的关系紧密，在这一部分中拟采用LPS母体免疫激活模型，通过对孕期大鼠免疫激活，观察子代大鼠青春期(PND45)、成年期(PND60)的自主活动性和学习记忆能力等行为学变化，并与其他类型精神分裂症模型的行为学显型进行比较。此外，进一步观察孕早期小鼠L.PS免疫激活是否影响子代的血脑屏障完整性和神经系统炎症相关蛋白表达。[方法]1、孕晚期大梨免疫激活对子鼠行为学影响：首先建立孕期免疫激活模型，用SD大鼠于孕17-19天随机注射LPS或生理盐水，观察两组子鼠在青春期(PND45)和成年期(PND60)的行为学(包括旷场实验、新物体识别、Morris 水迷宫)表现：2、不同精神分裂症模型大鼠的行为学差异：采用社会隔离《Isolation,Iso》模型、苯环已眠唆(PCP)模型组， Mdrl基因敲除模型以及前面使用的LPS模型，对以上模型进行行为学实验，比较不同模型动物的行为学表现是否有差异。3、孕早期免疫徽活模型小裂血脑屏障和炎性相关蛋白检测采用C57BL/6小鼠于孕7、8天随机腹腔注射LPS 或生理盐水，子鼠根据亲代来源分为LPS组和对照组(CON).在PND7和PND21天时，进行伊文思蓝染色观察两组血脑屏障通透性情况：Westen blot 法分析PND21子鼠前凝皮层、海马的山脑屏障相关蛋白Occludin 和PDLIMI蛋白的表达；并分析PND21子鼠前额皮层炎性相关置白IL6、CD4、CCL2的表达。[结果]1、大飘各模型组行为学结果(1)旷场实验总运动距离：LPS组青春期和成年期总运动距高均较CON组减少(P<0.05)；各类型精神分裂症模型(LPS、Iso、Mdrl、PCP)总运动距离较 CON组均减少(P<0.05)，且各类型精神分裂症模型组总运动距离无显著差异：(2)新物体识别实验识别系数：LPS组青春期识别系数小于CON组(P=0.016)；成年期LPS组识别系数与CON组差异无显著性(P=0.3)；各模类组识别系数无显著差异；(3)水迷宫定位航行实验：学习阶段CON和LPS青春期逃避帶伏时间均随天数的延长而缩短(P<0.05)，但LPS组成年期逃避潜伏时间随天数的延长未见明显缩短(P>0.05)；两组逃遮潜伏时间无明显差异；各模型组逃避潜伏时间无明显差异[F(4,30)- 1.59，P=0.2]，事后 LSD两两比较LPS组逃避港伏时间较 CON延长(P=0.029)。水迷宫空间探索实验；青春期LPS组在原平台象限的停留时间小于CON组(P=0.013)；成年期LPS组在平台象限的停留时间与CON组差异无统计学意义(P>0.05)；各模型组间停留时间无统计学差异(P>0.05).2、小鼠孕早期LPS注射对子代BBB和相关蛋白表达的影响(1)CON组PND7和PND2I大脑未出现蓝染：LPS组PND7大脑有蓝染，而PND21 大脑未出现藍染；(2)PND21时，LPS组前额皮层的Occludin蛋白表达录高于CON组(P<0.05)，海马中Occludin表达量两组无显著差异：LPS组和CON组PDLIM1的表达量在前额和海马中均无显著差异；前额皮层中，LPS组和CON组IL-6、CD4、CCL2的表达无统计学差异(P=0.57,P=0.083，P=0.059)，但CD4和CCL2在LPS组中有升高的趋势。[结论]1.孕晚期LPS免疫激活模型大鼠子代在后期，尤其青春期出现行为学的异常，青春期时表现为自发活动量降低、对新事物的探索减少和对空间位置的记忆保持能力下降；成年期则表现为自发活动量降低、学习获得能力下降：但未发现子鼠BBB通透性改变。2.LPS免疫激活模型和其他类型精神分裂症模型均能诱导大鼠的行为学变化，但LPS免疫激活模型大鼠似乎在短时程记忆、空间位置的认知记忆方面损害更为明显：3.孕早期感染 LPS的小配子代在PND7时出现直脑屏障通透性升高；PND21时未发现明显的通透性改变，但PND21时其前皮层Occludin蛋白表达量升高；前颖皮层炎性相关蛋白的表达在两组中无统计学差异，但CD4和CCL2在LPS组有升高的趋势。