【摘 要】
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目的肿瘤免疫疗法是一种很有潜力的肿瘤治疗策略,它通过刺激或激活患者自身的免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞。与肿瘤传统治疗法相比,肿瘤免疫治疗法有着明显优势,近年来肿瘤免疫治疗取得了重大突破,但实体瘤存在肿瘤免疫抑制微环境,大大降低了现有免疫治疗技术的有效性,因此开发逆转肿瘤诱导免疫抑制的肿瘤免疫激活策略至关重要。利用近红外光热转换的光热治疗（PTT）已经开始被研究应用于肿瘤治疗,相对于传统的肿瘤治疗方法
【基金项目】
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广东省肿瘤免疫重点实验室； 广东省特殊重大科技项目2015B020225004；
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目的肿瘤免疫疗法是一种很有潜力的肿瘤治疗策略,它通过刺激或激活患者自身的免疫系统识别并摧毁肿瘤细胞。与肿瘤传统治疗法相比,肿瘤免疫治疗法有着明显优势,近年来肿瘤免疫治疗取得了重大突破,但实体瘤存在肿瘤免疫抑制微环境,大大降低了现有免疫治疗技术的有效性,因此开发逆转肿瘤诱导免疫抑制的肿瘤免疫激活策略至关重要。利用近红外光热转换的光热治疗（PTT）已经开始被研究应用于肿瘤治疗,相对于传统的肿瘤治疗方法,光热治疗同样表现出很多优势,例如,精确性、可控性、高效性以及对正常组织的低副作用等。本课题我们探讨纳米材料多孔四氧化三钴纳米片（pCo3O4 NPs）作为光响应纳米材料治疗肿瘤的应用潜力及该材料作为辅助性肿瘤免疫治疗的可能性,以提高肿瘤免疫治疗的疗效。内容和方法首先,我们从体外体内对pCo3O4 NPs作为光热治疗肿瘤的应用潜力进行了探讨。我们检测了 pCo3O4 NPs在体外经近红外线照射以后诱导肿瘤细胞凋亡以及产生ROS的能力,并以BALB/c小鼠为动物模型,皮下接种小鼠乳腺癌细胞株4T1构建小鼠肿瘤模型,通过瘤内注射pCo3O4 NPs并NIR照射对小鼠的肿瘤进行处理,观察处理后肿瘤的生长情况。接着,我们探讨pCo3O4 NPs光热治疗后对免疫系统的的影响,我们通过对免疫系统正常的BALB/c小鼠和免疫缺陷的NSG小鼠后腿双侧皮下接种小鼠乳腺癌细胞株4T1构建小鼠肿瘤模型,对小鼠进行了以下三种分组:1.BALB/c小鼠均不作处理;2.BALB/c小鼠一侧进行pCo3O4 NPs+NIR治疗,另一侧不作处理;3.NSG小鼠一侧进行pCo3O4 NPs+NIR治疗,另一侧不作处理。治疗后记录肿瘤的生长情况,检测相关免疫指标,观察pCo3O4 NPs治疗后对小鼠免疫系统的影响。然后根据上一章的结果,体内证明pCo3O4 NPs光热治疗后能否引起对肿瘤的特异性免疫。通过对BALB/c小鼠后腿双侧分别皮下接种小鼠乳腺癌细胞株4T1和结肠癌细胞CT26g构建小鼠肿瘤模型,对小鼠进行了以下三种分组:1.BALB/c小鼠均不作处理;2.BALB/c小鼠一侧4T1肿瘤进行pCo3O4 NPs+NIR治疗,另一侧CT26g不作处理;3.BALB/c小鼠一侧CT26g进行pCo3O4 NPs+NIR治疗,另一侧4T1肿瘤不作处理。治疗后记录肿瘤的生长情况,检测CTL和TIL特异性相关指标,观察pCo3O4 NPs治疗后的特异性免疫。最后我们对pCo3O4 NPs光响应纳米材料后,观察小鼠的预后情况。荷瘤小鼠一侧肿瘤经pCo3O4 NPs光热治疗消除后,在小鼠的另一侧接种同种肿瘤,观察肿瘤的生长情况,以确定小鼠pCo3O4 NPs光热治疗后的复发情况,同时我们也观察了小鼠质量后的生存质量。结果体外实验显示pCo3O4 NPs作为光响应纳米材料具有良好的诱导细胞凋亡和产生ROS的能力,可以有效杀伤肿瘤细胞,并在体内实验进行了验证。而且pCo3O4 NPs的生物毒性极小,治疗肿瘤具有较好的应用潜力;pCo3O4 NPs作为光响应纳米材料治疗后,小鼠PD1、CTLA4等免疫检查点以及Foxp3的表达均下调,打破肿瘤对小鼠免疫系统的抑制,增加CTL及TIL的抗肿瘤作用并抑制肿瘤转移;而且通过体内外实验证实pCo3O4 NPs光热治疗后引起的是小鼠免疫系统的特异性应答,预后不复发,而且生存质量良好。结论pCo3O4 NPs+NIR照射具有较强的抗癌活性,可以在不引起全身毒性的情况下激活全身对转移性肿瘤的免疫。这种光疗法不仅通过破坏免疫抑制的微环境来消除照射后的肿瘤,而且还能特异性地激活全身免疫抑制远端和转移性肿瘤,。因此,我们的研究结果提出了一种新的基于纳米材料的光疗法,可以通过逆转肿瘤诱导的免疫抑制,独立激活全身免疫,消除实体转移性肿瘤。
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