【摘 要】
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蛋白靶向嵌合体技术（PROTAC）是近几年医药研发领域的一项重点技术,其作用机制主要依靠生物体内自然存在的泛素--蛋白酶体系,将致病蛋白降解,从而达到治疗疾病的目的。PROTAC属于双异功能分子,主要由靶蛋白（POI）结合配体与E3泛素连接酶配体组成,两个分子之间使用连接链（linker）相连接。PROTAC可以将“不可成药”靶点转化成“可成药”靶点,这种优势是其它小分子药物所无可比拟的。因其仅需
【基金项目】
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国家自然科学基金； 河北省自然科学基金；
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蛋白靶向嵌合体技术（PROTAC）是近几年医药研发领域的一项重点技术,其作用机制主要依靠生物体内自然存在的泛素--蛋白酶体系,将致病蛋白降解,从而达到治疗疾病的目的。PROTAC属于双异功能分子,主要由靶蛋白（POI）结合配体与E3泛素连接酶配体组成,两个分子之间使用连接链（linker）相连接。PROTAC可以将“不可成药”靶点转化成“可成药”靶点,这种优势是其它小分子药物所无可比拟的。因其仅需要催化量即可完成整个催化过程,所以它具有低毒性和高选择性,并且不会出现因蛋白突变所导致的耐药性。但PROTAC存在的许多问题也亟待解决,如:没有适宜的高通量筛选平台,只能通过实验的方法来证明其蛋白降解能力;靶蛋白与E3酶体之间需要通过linker的调整,以控制致病蛋白与泛素蛋白之间的空间关系以达到其良好的靶蛋白降解效果,而linker的选择目前还没有一定的规律性与评价指标;除此之外,细胞膜透性差、口服生物利用度低等问题也需要进一步的研究去解决。本文第一部分研究内容为具有含萘酰亚胺结构的溴结构域蛋白4（BRD4）PROTAC多功能靶向降解剂的设计合成。选择（+）-JQ1作为BRD4蛋白配体,沙利度胺为E3泛素连接酶配体,6-四氢吡咯萘酰亚胺作为功能分子,以L-天冬氨酸连接不同链长的烷基链与氨基酸作为linker。通过一系列反应合成具有多功能的BRD4 PROTAC降解剂。该系列化合物引入柔性的烷基链连接,可以改善化合物的脂溶性,增加其细胞膜透过率。合成的化合物经过NMR、MS确证结构。第二部分为LC3 PROTAC降解剂的设计合成。通过选择的LC3靶蛋白共价抑制剂,使用乙二醇（PEG）链作为linker,经过一系列的反应与沙利度胺相连接,合成系列降解剂。通过对BRD4 PROTAC降解剂进行细胞增殖实验。实验结果表明,合成的BRD4PROTAC降解剂对胃癌细胞有一定的抑制增殖能力,但随着碳链的增长,以及萘酰亚胺部分的加入,降低了抑制能力。LC3 PROTAC降解剂的细胞增殖实验结果显示,LC3PROTAC降解剂对胃癌细胞有一定的增殖抑制能力。
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