【摘 要】
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研究背景:磁共振成像（MRI）是临床上最常用的诊断方式之一,它具有无创、无电离辐射、无穿透深度限制、高空间分辨率的优点,但磁共振成像对重大早期疾病如肿瘤和心脑血管疾病的诊断能力仍有待提高。通过使用磁共振造影剂,缩短水质子的纵向（T1）或横向（T2）弛豫时间来增强图像对比度,可显著提高成像灵敏度,显示微小病灶,并定性疑似病变。氧化铁纳米颗粒具有优异的磁学性质、良好的生物相容性、长血液循环时间及灵活的
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研究背景:磁共振成像（MRI）是临床上最常用的诊断方式之一,它具有无创、无电离辐射、无穿透深度限制、高空间分辨率的优点,但磁共振成像对重大早期疾病如肿瘤和心脑血管疾病的诊断能力仍有待提高。通过使用磁共振造影剂,缩短水质子的纵向（T1）或横向（T2）弛豫时间来增强图像对比度,可显著提高成像灵敏度,显示微小病灶,并定性疑似病变。氧化铁纳米颗粒具有优异的磁学性质、良好的生物相容性、长血液循环时间及灵活的表面化学性质,在生物医学领域具有极大应用前景。基于上述独特优点,开发氧化铁纳米颗粒用于T1成像,将有望替代临床常用的钆基小分子造影剂,以避免后者可能导致的肾源性系统性纤维化（NSF）等副作用。尽管氧化铁纳米颗粒等纳米材料在生物应用和临床转化上极具潜力,但其易于被网状内皮系统摄取,在体内滞留的长期效应尚不明确,因此美国食品药品监督管理局指出,造影剂应在成像结束后以合理的时间从体内清除。为此,实现基于氧化铁纳米颗粒的磁共振造影剂临床转化,发展其快速肾清除方法至关重要。研究目的:制备可肾清除的双膦酸兼性离子配体修饰的超小尺寸氧化铁纳米颗粒,通过标记放射性核素99mTc获得磁共振/核医学双模态影像探针,探索超小尺寸氧化铁纳米颗粒在临床转化上的应用。研究方法:本论文的第一部分中,利用通过流动制备的方法合成了超小尺寸的油溶性氧化铁纳米颗粒,而后合成了双膦酸兼性离子表面配体（PSB）并修饰于氧化铁纳米颗粒表面,获得了水溶性的可经肾脏清除的氧化铁纳米颗粒（PSB-NPs）,将其与常见的聚乙二醇化氧化铁纳米颗粒（PEG-NPs）相比较,系统表征二者的水合粒径、表面电势、胶体稳定性和生物相容性。本论文的第二部分中,通过磁共振成像以及给药后小鼠尿液中铁含量测定,证实PSB-NPs具有比PEG-NPs更好的肾脏清除能力,在获得良好磁共振成像效果的同时,可望有效降低其潜在的生物毒性。同时,利用纳米颗粒表面的双膦酸基团,可以实现放射性核素（如99mTc）对纳米颗粒的标记,制备磁共振/核医学双模态分子影像探针,利用肿瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应）进行双模态成像。本论文的第三部分中,通过合成一端为双膦酸,另一端为羧基的功能化配体,我们制备了双配体修饰的氧化铁纳米颗粒,并进一步偶联上了靶向多肽RGD,在体外细胞层面定量研究了纳米颗粒的特异性靶向能力。研究结果:我们成功制备了双膦酸兼性离子修饰的氧化铁纳米颗粒,其水合粒径约为5.3 nm,并与双膦酸聚乙二醇修饰的纳米颗粒进行比较证明了前者具有更好的肾脏清除效果,并通过标记放射性核素99mTc获得了磁共振/核医学双模态影像探针,在动物模型中验证了其成像能力,在给药后1小时其对肿瘤的成像效果达到最高,并在体外证明了其偶联靶向分子后的主动靶向效果。结论:本文制备了可肾清除的超小尺寸氧化铁纳米磁共振/核医学双模态探针,在动物模型中证明了其具有被动靶向的成像效果,并在偶联RGD后在体外细胞层面验证了其主动靶向能力,进一步推动了氧化铁纳米颗粒的临床转化。
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