【摘 要】
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由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus2,SARS-CoV-2）引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）流行病给全人类的健康造成了巨大威胁,给全球经济造成了巨大的损失。3C样蛋白酶(3CLpro,也称为Mpro)在SARS-CoV-2的复制周期中起着不可替代的作用,而且在人体中缺乏同源性,是开发SARS-CoV-
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由严重急性呼吸综合征冠状病毒2（Severe acute respiratory syndrome coronavirus2,SARS-CoV-2）引发的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）流行病给全人类的健康造成了巨大威胁,给全球经济造成了巨大的损失。3C样蛋白酶(3CLpro,也称为Mpro)在SARS-CoV-2的复制周期中起着不可替代的作用,而且在人体中缺乏同源性,是开发SARS-CoV-2抑制剂最重要的靶点之一。拟肽类抑制剂是小分子SARS-CoV-23CLpro抑制剂的重要研究方向,由于其具有抗冠状病毒能力强、选择性高、毒性低和广谱性等优点而受到了药物化学工作者的广泛关注。本论文基于拟肽类冠状病毒3CLpro抑制剂的构效关系和研究进展,采用分子杂合策略设计了一系列具有芳基酯键（羧酸酯和酰胺酯）结合“弹头”的新型拟肽类化合物,并通过分子对接验证了设计思路的合理性。目标化合物的合成路线如下:以L-谷氨酸为起始原料,通过5步反应得到中间体i-6;以L-苯丙氨酸为起始原料,经过4步反应得到中间体i-11;之后中间体i-6和i-11经过缩合和水解步骤得到关键中间体i-13;最后,i-13与各种带有羟基的试剂脱水酯化得到目标化合物。目标化合物通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱进行了结构表征。所有的目标化合物与SARS-CoV-2 3CLpro（PDB:6LU7）进行了分子对接,并评估了它们的虚拟活性;还通过实验测定了部分化合物（L-1、L-19）的酶抑制活性,测试结果初步表明该系列化合物对SARS-CoV-2 3CLpro具有有效的抑制活性。此外,目标化合物的体外细胞水平抑制活性正在中国科学院武汉病毒研究所测试。
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