【摘 要】
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作为医学上普遍的中枢神经系统慢性疾病,抑郁症特征明显体现在治疗率低、就诊率低、识别率低;患病率高、自杀率高、复发率高等,对患者的身心健康产生严重危害。现在学者认为抑郁症是一种多病因疾病,发病源于个人性格、内分泌变化、家族遗传、疾病、环境变化等因素联合作用。然而现有的治疗抑郁症药物可能会引起临床依赖和毒副作用。为了减少这种不必要的毒副作用,弥补现阶段治疗抑郁症西药的缺陷,近几年国内外的学者开始研究中
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作为医学上普遍的中枢神经系统慢性疾病,抑郁症特征明显体现在治疗率低、就诊率低、识别率低;患病率高、自杀率高、复发率高等,对患者的身心健康产生严重危害。现在学者认为抑郁症是一种多病因疾病,发病源于个人性格、内分泌变化、家族遗传、疾病、环境变化等因素联合作用。然而现有的治疗抑郁症药物可能会引起临床依赖和毒副作用。为了减少这种不必要的毒副作用,弥补现阶段治疗抑郁症西药的缺陷,近几年国内外的学者开始研究中草药的提取物,研究中发现许多天然药物在抗抑郁方面有治疗效果。最近的研究表明,白果内酯（Bilobalide,BB）具有神经保护的特性。然而,BB能否缓解抑郁症还不清楚。因此,本研究的主要目的是评估BB干预缓解慢性不可预测轻度应激（Chronic Unpredictable Mild Stress,CUMS）小鼠抑郁样行为的有效性和潜在机制。现将主要研究结果和结论汇总如下:（1）通过分子印迹固相萃取技术（MISPE）分离纯化了白果内酯。以纯度约为40%白果内酯粗提物为萃取前样品,以多壁碳纳米管和金属有机框架复合材料聚合物（MWCNTs/ZIF-67@MIPs）为吸附剂,从粗提物中采用分子印迹固相萃取技术重复萃取三次得到目标物BB。通过高效液相色谱（HPLC）测得BB吸收峰标准曲线为y=1.278x+7.688;R~2=0.990;浓度范围75.00-2400.00μg/ml。三次测量目标萃取物BB纯度为71.35%,92.32%,98.21%。以第三次萃取物BB为给药实验原材料。（2）通过CUMS方法构建了小鼠抑郁模型,并通过行为学实验验证了模型构建成功。模型构建8周后通过蔗糖偏好实验（SPT）、悬尾实验（TST）、强迫游泳实验（FST）等行为实验来判断CUMS模型构建效果,并分析小鼠体重变化。实验结果显示建模组小鼠蔗糖偏好（SP）指数由65.0%极显著下降到49.7%,悬尾静止不动时间由108.5 s极显著上升到204.3 s,强迫游泳静止不动时间由137.0 s极显著上升到204.1 s,（p＜0.001）。建模后模型组差异极显著,表明CUMS模型构建成功,可以用于后续给药实验。（3）通过行为学实验和酶联免疫吸附实验（ELISA）证实了BB能够减轻CUMS小鼠的抑郁表现。与建模相比,给药BB 20 mg/kg后蔗糖偏好指数由47.8%极显著升高到59.5%;悬尾实验静止不动时间由201.3 s极显著下降到154.2 s;强迫游泳实验静止不动时间由189.5 s极显著下降到152.2 s（p＜0.01）。可以看出给药后小鼠抑郁样行为得到了很大的缓解。经过20 mg/kg BB处理后肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量由201.5pg/ml极显著降低到107.3 pg/ml,降低了46.7%（p＜0.01）;白细胞介素-6（IL-6）含量由19.8 pg/ml极显著降低到14.4 pg/ml,降低了27.3%,（p＜0.01）。表明经过高剂量BB处理后极显著地降低了CUMS小鼠体内炎症细胞因子的水平,可以在一定程度上减轻小鼠的痛苦。（4）通过ELISA、蛋白质印迹实验（Western Blot,WB）和m RNA定量分析确定了BB缓解CUMS小鼠抑郁的机制。测量小鼠血清中BDNF的含量发现模型组小鼠BDNF含量平均446.2 pg/ml,经过20 mg/kg BB处理后平均721.0 pg/ml（p＜0.01）,高于对照组平均622.3 pg/ml;另外,评估海马BDNF蛋白表达发现模型组小鼠平均46.6%,经过20 mg/kg BB处理后平均88.2%（p＜0.01）,高于对照组平均84.8%。表明BB可以显著提高BDNF的蛋白表达,以此治疗小鼠的抑郁。通过小鼠大脑中BDNF下游AKT/GSK3β/β-catenin通路m RNA的定量分析,发现经20 mg/kg BB处理后归一化平均值AKTm RNA由3.0极显著升高到6.0（p＜0.01）,GSK3βm RNA由4.1极显著下降到0.9（p＜0.01）,β-catenin m RNA由4.0极显著上升到14.7（p＜0.01）。显示BB通过增强CUMS小鼠大脑中BDNF的表达促进下游AKT/GSK3β/β-catenin信号通路的表达进而治疗抑郁症。
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