【摘 要】
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目的:研制一种可降解复合水凝胶PCECA plus,观察其对核沾染创面促愈的效果,探讨其促进创面愈合的分子机制。方法:1、通过聚乙二醇（Polyethylene glycol,PEG）引发聚己内酯（Polycaprolactone,PCL）的开环聚合反应制得PCL-PEG-PCL共聚物,将共聚物分别与同浓度的龙血素A、龙血素B以及龙血素A+龙血素B制成载体药物膜后,去离子水（ddH2O）溶解成PC
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目的:研制一种可降解复合水凝胶PCECA plus,观察其对核沾染创面促愈的效果,探讨其促进创面愈合的分子机制。方法:1、通过聚乙二醇（Polyethylene glycol,PEG）引发聚己内酯（Polycaprolactone,PCL）的开环聚合反应制得PCL-PEG-PCL共聚物,将共聚物分别与同浓度的龙血素A、龙血素B以及龙血素A+龙血素B制成载体药物膜后,去离子水（ddH2O）溶解成PCECA、PCECB、PCECAB可降解水凝胶,通过凝胶渗透色谱（Gel Permeation Chromatography,GPC）、核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance,NMR）、流变仪以及瓶颠倒实验,表征水凝胶理化特性以及低临界溶液温度（Lower critical solution temperature,LCST）。2、使用恒温恒压烫伤仪建立Balb/c小鼠背部皮肤深二度烧伤模型,通过观察伤口愈合、创面上皮形成率、温哥华瘢痕量表（Vancouver scar scale,VSS）评分、苏木精-伊红染色（Hematoxylin-eosin staining,HE）等指标,初步筛选出促愈效果最好的可降解水凝胶PCECA;后与临床用药EGF以及单独PCEC载体、单独同量龙血素A比较,进一步筛选出优化的PCECA plus。3、分别建立锶-89（Sr-89）、六水硝酸铀酰核沾染深二度烧伤模型,PCECA plus水凝胶救治,后观察伤口愈合、创面上皮形成率、VSS量表评分、HE染色等指标。4、烧伤7d以及14d,PCECA plus组和对照组小鼠创面皮肤组织进行转录组芯片分析,筛选出差异表达基因后通过KEGG、GO数据库分析信号通路,进行蛋白互作网络分析,并采用Real-time PCR（RT-PCR）验证不同处理组创面组织中血管内皮生长因子-A（Vascular endothelial growth factor-A,VEGF-A）、人胎盘生长因子（Placental growth factor,PGF）、酪氨酸激酶受体 1（Fms related tyrosine kinase-1,Flt-1）基因的表达水平。结果:1、经过e-CL的开环聚合反应制得的PCL-PEG-PCL共聚物通过GPC测定算得相对分子质量为3300,NMR算得PCL:PEG=1.82:1,与理论值基本相符,证实合成了 PCEC三嵌段共聚物。通过流变仪以及小瓶颠倒实验测得临界胶浓度为30℃,LCST为46℃,满足后续实验对水凝胶的性能要求。2、建立深二度烫伤的小鼠模型,随机分为PCEC+龙血素A（PCECA组）、PCEC+龙血素B（PCECB组）、PCEC+龙血素A+龙血素B（PCECAB组）以及对照组。结果显示,PCECA组伤口缩小明显,上皮形成率最高,在14d时即可见表层鳞状上皮增生,在21d时表层鳞状上皮层数变少,皮下纤维胶原组织增生,皮肤附属器增生明显。3、PCECA plus水凝胶对深二度烧伤创面促愈效果优于现有临床用药人重组上皮生长因子（EGF）。在烧伤后10d,PCECA plus组小鼠创面有大量上皮组织覆盖,EGF治疗组伤口面积缩小但上皮覆盖率低;烧伤后第14d,PCECA plus小鼠创面基本完全愈合。4、PCECA plus应用于核沾染创面时,小鼠伤口面积缩小明显,上皮覆盖早,新生血管以及新鲜肉芽组织形成时间早,烧伤后第17d PCECA plus组小鼠创面基本完全愈合。PCECA plus水凝胶对核沾染创面促愈效果优于维生素B12。5、PCECA plus水凝胶通过调节血管新生相关基因VEGF-A、PGF、Flt-1,促进血管新生和肉芽组织形成。结论:PCECA plus具有良好的理化性能,能载药、可降解、方便携带,且具有比EGF、VB12更强的促进核沾染创面愈合功能,可作为核应急的储备物质。
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