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目的:评估新辅助化疗联合内分泌治疗后行前列腺癌根治术在局部进展性前列腺癌治疗在真实世界的疗效以及安全性;同时在不同疾病基线状态下中,预测接受新辅助化疗对患者短期的预后;通过精准医学检测的实践和开展,指导新辅助治疗方案的改变,以期改善局部进展性前列腺癌患者的手术预后。材料与方法:收集上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科自2014年1月至2019年8月初诊的所有局部进展性前列腺癌患者417例（c T3a-T4N0M0或任何TN1M0）。其中126例接受了新辅助化疗联合内分泌治疗（Neoadjuvant chemohormonal therapy,NCHT）,采用多西他赛3周方案化疗联合内分泌治疗（Androgen deprivation therapy,ADT）;165例接受了单纯新辅助内分泌治疗（Neoadjuvant hormonal therapy,NHT）;126例直接接受了前列腺癌根治术（Radical prostatectomy,RP）,并记录患者的基线情况,并完成预后随访。第一部分研究中,通过对患者进行真实世界研究,对比三组患者的基线情况,中位PSA水平,分别为NCHT组90.63ng/ml,NHT组62.05ng/ml,RP组33.00ng/ml,差异有统计学意义（P＜0.001）;原发灶分期中T3和T4期的比例,NCHT组为61.4%（70/114）和34.2%（39/114）,NHT组为71.9%（105/146）和19.8%（29/146）,RP组为87.6%（106/121）和5.8%（7/121）,差异有统计学意义（P＜0.001）;影像学检查证实有区域淋巴结转移的患者,三组分别为NCHT组52.6%（60/114）,NHT组34.2%（50/146）,RP组14%（17/121）,差异有统计学意义（P＜0.001）。分析三组患者的生化无进展生存期（Biochemical progression free survival,b PFS）和不良事件发生情况。第二部分研究中,我们进一步对纳入研究的NCHT组的114例患者和NHT组146例患者,根据年龄段（≥65岁和＜65岁）、穿刺Gleason评分（≤7分和＞7分）、初诊PSA水平（≤20ng/ml和＞20）、原发灶临床分期（c T2、c T3、c T4）、区域淋巴结分期（c N0、c N1）进行亚组的生化无进展生存分析,同时分析两组患者在术后不良病理的发生情况与疗效差异,预测患者接受NCHT的疗效。第三部分研究中,通过采集23例NCHT患者初诊穿刺肿瘤组织（18例）,根治术后组织（21例）,新辅助治疗前血液（23例）,新辅助化疗后（术前）血液（23例）,进行第二代测序（Next generation sequencing,NGS）,分析了患者治疗前后组织和血液的突变图谱、血液和组织的突变一致性以及基因突变与预后的关系。通过对其中4例NCHT的患者进行随访,这4例患者通过血清或组织学NGS检测,证实存在有BRCA2、ATM等DNA同源重组修复基因的胚系与体细胞突变,由于4位患者接受了不同的新辅助治疗方式,从而取得了不同的疗效。结果:自2014年1月至2019年8月我院共新确诊局部进展性前列腺癌患者共417例,其中共有381例患者最终纳入了研究并获得随访,其中NCHT组114例,NHT组146例,RP组121例。有36位患者因排除标准被剔除了研究（NCHT组12例,NHT组16例,RP组3例）。截止至2019年9月,NCHT组54.5%（62/114）的患者,NHT组58.9%（86/146）患者和RP组89.2%（108/121）的患者出现生化进展。中位b PFS,NCHT组为12.3个月,显著优于NHT组（8.78月;HR,0.61;P=0.03）和RP组（3.2月;HR,0.35;P＜0.001）。NCHT组死亡2例（1.75%）,NHT组死亡9例（6.2%）,RP组死亡3例（2.5%）。在新辅助治疗安全性方面,患者对NCHT耐受性良好,新辅助治疗期最常见的不良事件（Adverse event,AE）为血液系统毒性,86.0%（98/114）的患者出现了不同程度的中性粒细胞减少,其中64.0%（73/114）为I～II级,21.9%（25/114）出现III～IV级中性粒细胞减少;12.3%（14/114）的患者出现转氨酶上升,其中5例患者因III级肝功能损害延迟化疗;NCHT组和NHT组均应用了ADT治疗,因此两组均出现相应的内分泌治疗相关反应,包括NCHT组59.6%（68/114）和NHT组60.3%（88/146）出现颜面部潮红和午后潮热。15.8%（18/114）和17.8%（26/146）出现了男性乳房发育,性欲减退和勃起功能障碍发生率为100%。术中和围手术期AE方面,共有4例患者术中出现了直肠损伤,均行一期修补,未行肠造瘘,未出现肠瘘并发症;6例患者在清扫淋巴结时出现了髂血管损伤;2例患者术中出现了输尿管开口损伤,术中行输尿管膀胱再植,三组的差异无统计学意义。围手术期主要的AE为术后发热,NCHT组8例（7.0%）、NHT组9例（6.2%）、RP组9例（7.4%）;深静脉血栓,NCHT组2例（1.8%）、NHT组3例（2.1%）、RP组2例（1.2%）;三组各发生1例肺栓塞,未出现危及生命的事件;淋巴囊肿发生NCHT组4例（3.5%）、NHT组6例（4.1%）、RP组2例（1.7%）;NCHT术中和围手术期AE安全可控,并未因新辅助治疗的应用而显著增加。进一步进行亚组分析中,分析了260例行新辅助治疗后接受了根治性前列腺切除术治疗的局部进展性前列腺癌患者,其中NCHT组114例,NHT组146例。通过Cox比例危险模型分析,在年龄≥65岁（HR:0.68;P＜0.001）,基线PSA＞20ng/ml（HR:0.65;P=0.016）,穿刺Gleason评分≤7分（HR:0.56;P=0.02）,初诊TNM分期的c T3和c N0（HR:T2,0.27;T3,0.56;T4,0.7;N0,0.56;N1,0.71;P＜0.05）的患者中,NCHT组相较于NHT组,b PFS的差异有统计学意义。当存在不良的病理类型时,如包膜侵犯（P=0.2）,精囊侵犯（P=0.09）,膀胱侵犯（P=0.32）,尿道侵犯（P=0.4）,切缘阳性（P=0.32）,NCHT相较于NHT,b PFS差异无统计学意义。在预测新辅助治疗疗效的分子标志物探索中,对18例患者穿刺组织与其对应的血液循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA,ct DNA）中的体系突变进行一致性分析。在18例穿刺组织样本中,有17例的体系突变检测的结果为阳性,共检测到54个体系变异。在18例血液样本中,7例样本体系突变检测的结果为阳性,共检测到的10个体系变异,其中仅1个变异在对应的穿刺组织中存在,其他9个在血液样本中独立存在的突变中,包括4个致病突变（移码突变和无义突变）,涉及到的基因包括ATR、MYCN、NCOR2、NBN。此外,分析表明,携带ATM,FANCA有害突变的患者的b PFS具有缩短趋势。但是由于样本数量的限制,本研究并未发现与预后存在显著相关性的分子标志物。在精准医学的临床实践中,选择了4个病例,4位患者均为初诊的局部进展性前列腺癌,通过NGS检测,合并有BRCA2、ATM等DNA同源重组修复基因的胚系与体细胞基因突变。患者1采用了基于多西他赛单药的NCHT,虽然顺利完成了根治性前列腺切除术,但病理学并未出现降期,术后即刻出现了生化复发和肿瘤转移。患者2采用了多西他赛联合顺铂的NCHT后接受根治性前列腺切除术,出现了病理降期,术后PSA达到了根治标准并取得了良好的短期预后。患者3在治疗初期采用多西他赛单药的NCHT,治疗期间即出现了PSA的反弹,在明确其肿瘤组织内存在体细胞的ATM基因突变后,加用顺铂化疗取得了良好的局部肿瘤控制,顺利行根治性前列腺切除术,出现了病理降期,术后PSA达到了根治标准并取得了良好的短期预后。患者4采用多西他赛单药的NCHT,治疗期间出现了新发骨转移,在明确其家族性BRCA2基因突变后,改用了奥拉帕利+阿比特龙治疗。结论:局部进展性前列腺癌患者,行新辅助化疗联合内分泌治疗后行前列腺癌根治术,是安全可行的。在真实世界研究中,NCHT组相较于NHT组和RP组,有效降低了肿瘤分期和不良病理的发生,显著延长患者的生化复发时间。其中,对于年龄＞65岁、基线PSA＞20ng/ml、穿刺Gleason评分≤7分、初始肿瘤分期为c T3期、初始区域淋巴结无转移c N0的患者,NCHT相较于NHT取得更佳的临床获益。通过血清或组织学NGS,证实存在有BRCA2、ATM等DNA同源重组修复基因的胚系与体细胞突变的患者,新辅助多西他赛联合铂类化疗后行RP是一项充满前景的治疗方案,在个案研究中取得充分的肯定。然而患者是否能够从精准的新辅助治疗和局部治疗中取得长期生存获益,仍需要谨慎评估和更高循证医学证据。