【摘 要】
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糖尿病肾病是指糖尿病患者的微血管并发症和终末期肾病,约占半数的糖尿病患者,是糖尿病最常见、最严重的并发症之一,极大增加了糖尿病患者的死亡率。糖尿病肾病致病机制非常复杂,许多介质均参与了糖尿病肾病的发展。为控制病情进展,提高病人生存质量,对糖尿病肾病发病机制探索、开发治疗新策略迫在眉睫。葛根芩连汤是经典古方之一,出自东汉末年张仲景所著的《伤寒论》的太阳病篇,“太阳病,桂枝症,医反下之,利遂不止,脉促
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糖尿病肾病是指糖尿病患者的微血管并发症和终末期肾病,约占半数的糖尿病患者,是糖尿病最常见、最严重的并发症之一,极大增加了糖尿病患者的死亡率。糖尿病肾病致病机制非常复杂,许多介质均参与了糖尿病肾病的发展。为控制病情进展,提高病人生存质量,对糖尿病肾病发病机制探索、开发治疗新策略迫在眉睫。葛根芩连汤是经典古方之一,出自东汉末年张仲景所著的《伤寒论》的太阳病篇,“太阳病,桂枝症,医反下之,利遂不止,脉促,表未解也;喘而汗出着者,葛根芩连汤主之”。中药配伍理论是研究方剂的重要手段,而拆方研究则是对方剂配伍原理进行研究的有效途径。拆方组成相对简单、法度严谨、配伍取效特点明确等优势,往往能够抓住疾病的关键。葛根芩连汤拆方而来的葛根-黄连药对被证明能改善糖尿病相关生化指标,但还未有对其并发症糖尿病肾病的相关研究。本文通过高糖高脂粮食诱导及注射链脲佐菌素破坏胰岛细胞建立2型糖尿病大鼠模型,再通过延长病程促使糖尿病肾病形成,从而获得糖尿病肾病大鼠模型。对糖尿病肾病模型大鼠随机分组,葛根-黄连药对及有效成分给药6周后,通过进行血糖、血脂、肾功能相关指标检测及肾脏病理变化观察,探索上述药对及活性成分的体内活性。然后将网络药理学方法与非靶向代谢组学方法相结合系统探讨葛根-黄连药对及其有效成分治疗糖尿病肾病的作用机制。首先通过对文献及数据库进行数据挖掘,得到中药靶点、疾病靶点及两者的交集靶点,然后通过对交集靶点进行蛋白质-蛋白质相互作用关系分析,并建立葛根-黄连药对-交集靶点-通路-糖尿病肾病互作网络图探究药对潜在药效物质基础及关键靶点。接下来基于HPLC-QTOF-MS/MS,对空白组、模型组、给药组SD大鼠血清进行非靶向代谢组学研究。将通过液相色谱-质谱得到的原始数据做格式转换、峰识别、解卷积、峰对齐、归一化、标准化等预处理后进行单元统计分析与多元统计分析,通过P值、FC值及VIP值进行差异代谢物的筛选,结合二级质谱碎片信息与HMDB、Massbank等数据库进行差异代谢物的鉴定。最后将代谢组学得到的差异代谢物及网络药理学得到的关键靶点联合起来进行通路分析,系统探讨探索葛根-黄连药对及其有效成分治疗糖尿病肾病的作用机制。经研究得到如下结果:（1）拆方后的葛根-黄连药对较方剂葛根芩连汤能更有效的降低空腹血糖、改善血脂相关指标（TG、HDL-C、CHO）、改善肾脏相关指标（CREA、BUN）。其中实验处理的中剂量组效果最佳。小檗胺是葛根-黄连药对中的有效成分,药理活性研究发现,小檗胺具有良好的抗糖尿病肾病活性。（2）通过网络药理学研究,推测木兰花碱、槲皮素、阿魏酸、小檗胺、金雀异黄素等成分可能是葛根-黄连药对治疗糖尿病肾病潜在的药效物质基础。（3）通过非靶向代谢组学研究发现,葛根-黄连药对能够显著回调在糖尿病肾病发病过程中2-酮戊二酸、N,N,N-三甲基-L-丙氨酰-L-脯氨酸甜菜碱、3-羟基异戊酸、4-烯-丙戊酸、O-甲氧基儿茶酚-O-硫酸盐/硫酸4-甲氧基苯酯、对甲酚硫酸盐、对甲酚葡糖苷酸、L-乙酰肉碱、苯乙酰甘氨酸、牛磺胆酸、牛磺鹅去氧胆酸、Lyso PC（16:1（9Z）/0:0）、Lyso PC（17:0/0:0）等16个代谢物的升/降变化。小檗胺能显著逆转糖尿病肾病发病过程中的Lyso PA（18:2（9Z,12Z）/0:0）、3-羟基异戊酸、2-丙基戊二酸、MG（0:0/16:1（9Z）/0:0）、牛磺鹅去氧胆酸、壬二酸、2-甲基丁酰肉碱、丁酰肉碱、左旋肉碱、马尿酸等差13个异代谢物。（4）结合网络药理学及代谢组学分析结果,推测与糖尿病并发症相关的AGE-RAGE信号通路和精氨酸、脯氨酸代谢通路可能是葛根-黄连药对及其有效成分小檗胺治疗糖尿病肾病的关键通路。通过构建小分子代谢物-反应-酶-基因网络关系,进一步推测葛根-黄连药对可能通过改变一氧化氮合酶（NOS1、NOS2A、NOS3）、精氨酸酶-1（ARG1）、线粒体醛脱氢酶（ALDH2）及膜伯胺氧化酶（AOC3）的活性,影响精氨酸相关代谢途径,从而调节NO代谢紊乱、改善肾脏血流动力学及炎症反应而发挥治疗糖尿病肾病作用。而葛根-黄连药对中有效成分可能通过牛磺酸和亚牛磺酸代谢,甘油脂代谢、脂质与动脉粥样硬化、PI3K-Akt信号通路等信号通路发挥治疗作用。
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