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研究背景:肥胖已成为一个日益严重的健康问题,我国成人的超重率、肥胖率和中心性肥胖率都在不断上升,过度的体重增加会引发许多相关疾病,造成巨大的健康负担和经济负担。肥胖的发生除了是由不健康的饮食和不规律的运动导致的,还可能是由基因和基因表达引起的。人类蓖麻锌指1（castor zinc finger 1,CASZ1）基因是锌指转录因子,可能与肥胖相关。目前尚无关于中国汉族人群CASZ1基因甲基化与肥胖关系的研究报道。研究目的:本研究的目的是探讨CASZ1基因甲基化与体重指数（body mass index,BMI）和腰围（waistcircumference,WC）的关系,分析CASZ1基因甲基化与超重/肥胖和中心性肥胖之间的关系,评估CASZ1基因甲基化水平与一些环境危险因素对超重/肥胖和中心性肥胖的交互作用。研究对象与方法:本研究随机抽取2007-2008年完成的江苏省代谢综合征防治研究中的人群作为研究对象。由培训过的调查员采用标准化问卷,收集人口学特征、生活方式危险因素、疾病史等信息,并且测量收集身高、体重和血压等数据。由专业人员采集空腹静脉血,进行实验室检测。采用亚硫酸氢盐测序法测定CASZ1启动子的各个CpG位点的甲基化水平。运用多元线性回归模型分析CASZ1基因甲基化水平与BMI和WC之间的关系,采用非条件Logistic回归模型分析甲基化水平与超重/肥胖和中心性肥胖之间的关系。采用相乘模型分析CASZ1基因甲基化水平与环境因素对超重/肥胖或中心性肥胖的交互作用。应用基于汇总数据的孟德尔随机化（Summary data-based Mendelian Randomization,SMR）方法在欧洲大样本量全基因组关联研究数据中分析CASZ1基因甲基化与BMI的关联。研究结果:1.本研究共纳入1029名研究对象,平均年龄为60.46±11.90岁,其中包含569名男性（55.30%）和460名女性（44.70%）。与男性相比,女性CpG35、CpG70以及CASZ1基因甲基化水平较高（均P＜0.05）,其他CpG位点在男性和女性间的水平无统计学差异（均P＞0.05）。在男性中,超重/肥胖人群的CASZ1基因甲基化水平明显高于正常体重人群（P=0.006）,女性超重/肥胖人群的CASZ1基因甲基化水平也明显高于正常体重人群（P=0.007）。但是,在男性和女性中,中心性肥胖人群与非中心性肥胖人群的CASZ1基因甲基化水平都无差异（均P＞0.05）。2.超重/肥胖组与正常体重组相比具有较大的WC和较高的收缩压（systolicblood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、总胆固醇（totalcholesterol,TC）、甘油三酯（triglycerides,TG）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）水平（均P＜0.001）,而超重/肥胖组的年龄偏小,并且高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）的水平低于正常体重组,差异具有统计学意义（均P＜0.05）。中心性肥胖组的BMI、SBP、DBP、FBG、TC、TG和LDL-C水平均高于非中心性肥胖组（均P＜0.001）,而中心性肥胖组中男性的比例、吸烟率以及HDL-C水平均低于非中心性肥胖组（均P＜0.05）。3.超重/肥胖组在CASZ1基因CpG58、72、98、116、157、163、165位点的甲基化水平均高于正常体重组（均P＜0.05）,并且超重/肥胖组的CASZ1基因甲基化水平高于正常体重组（P＜0.001）。然而,中心性肥胖组与非中心性肥胖组在所有CpG位点上的甲基化水平都没有统计学差异（均P＞0.05）。4.Spearman 相关分析结果显示,CASZ1 基因 CpG67、72、98、157、163 和 165 位点的甲基化水平与BMI均呈正相关（均P＜0.05）。CASZ1基因的甲基化水平也与BMI呈正相关（P＜0.001）。CASZ1基因CpG67和CpG165位点的甲基化水平与WC也存在正相关（均P＜0.05）。5.多重线性回归结果显示,多因素调整后CpG51、70、72、98和157以及CASZ1基因甲基化水平与BMI存在关联（均P＜0.05）,CpG165的甲基化水平与BMI显著相关（P=0.001）。多因素调整后,CpG51和CpG70的甲基化水平与WC相关,具有统计学意义（均P＜0.05）。6.非条件Logistic回归结果显示,多因素调整后CpG72、163以及CASZ1基因甲基化水平与超重/肥胖相关,具有统计学意义（均P＜0.05）。CpG98（OR=1.06,P=0.003）和CpG165（OR=1.15,P＜0.001）的高甲基化显著增加超重/肥胖的风险,即二者每升高一个单位,超重/肥胖的风险分别增加6%和15%。而在多因素调整后,CASZ1基因的所有CpG位点甲基化水平与中心性肥胖的关联性均未发现有统计学意义（均P＞0.05）。7.交互作用结果显示,多因素调整后CpG70和DBP、CpG72和SBP、CpG72和HDL-C、CpG157和年龄、CpG163和饮酒对超重/肥胖存在交互作用（均P＜0.05）。而多因素调整后,CpG31和年龄、CpG51和TG、CpG70和DBP、CpG70和TG、CpG72 和 HDL-C、CpG94 和 FBG、CpG98 和 DBP、CpG116 和 TC、CpG163 和饮酒对中心性肥胖具有交互作用（均P＜0.05）。8.亚组分析结果显示,多因素调整后在高DBP亚组CpG70甲基化水平每升高一个单位,超重/肥胖的风险增加5%;低SBP亚组中CpG72每升高一个单位,超重/肥胖的风险增加8%;低年龄的亚组中CpG157每升高一个单位,超重/肥胖的风险增加15%;在非饮酒亚组中CpG163每升高一个单位,超重/肥胖的风险增加16%,具有统计学意义（均P＜0.05）。多因素调整后高DBP亚组中CpG70甲基化水平每升高一个单位,中心性肥胖的风险增加6%;在非饮酒组中CpG163甲基化水平每升高一个单位,中心性肥胖的风险增加11%（均P＜0.05）。高TG亚组中CpG70甲基化水平每升高一个单位,中心性肥胖的风险增加9%,具有显著统计学意义（P=0.002）。9.孟德尔随机化结果显示,在欧洲人群中验证了CASZ1基因甲基化与BMI高度相关,CASZ1基因上的2个CpG位点（cg08655893和cg02903756）与BMI显著相关（P=3.18×10-6和 2.40×10-6）。结论:本研究在中国汉族人群中发现了 CASZ1基因甲基化与肥胖的关联。CpG165的甲基化水平与BMI显著相关,CpG98、CpG165高甲基化显著增加超重/肥胖风险。CASZ1基因甲基化水平与环境因素对超重/肥胖和中心性肥胖具有交互作用,其中年龄、血压、HDL-C和饮酒等因素影响CASZ1基因甲基化水平与超重/肥胖之间的关联,年龄、DBP、TC、TG、HDL-C、FBG和饮酒等因素影响CASZ1基因甲基化水平与中心性肥胖之间的关联。此外,本研究在欧洲人群中验证了CASZ1基因甲基化水平与BMI的关联。本研究为肥胖的病因学研究提供了流行病学数据,也为肥胖的诊断和治疗提供了新思路。