【摘 要】
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目的:肿瘤是危害人类身心健康的重大疾病,其发病率呈逐年上升趋势。现有抗肿瘤药物存在毒性和耐药性等缺点,开发具有先进作用机制、治疗指数良好的新型抗肿瘤药物具有重要的应用价值。含噻唑母核的化合物广泛应用于医药领域,并在抗肿瘤药物中扮演着重要的角色。乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,Ach E）是一种丝氨酸水解酶,其经典功能是降解乙酰胆碱并终止神经传递,是阿尔兹海默症常见的药物治疗
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目的:肿瘤是危害人类身心健康的重大疾病,其发病率呈逐年上升趋势。现有抗肿瘤药物存在毒性和耐药性等缺点,开发具有先进作用机制、治疗指数良好的新型抗肿瘤药物具有重要的应用价值。含噻唑母核的化合物广泛应用于医药领域,并在抗肿瘤药物中扮演着重要的角色。乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase,Ach E）是一种丝氨酸水解酶,其经典功能是降解乙酰胆碱并终止神经传递,是阿尔兹海默症常见的药物治疗靶点。ACh E在非神经元细胞中还具有几种“非经典”功能,包括调节细胞增殖、凋亡、侵袭等。近年来研究发现ACh E的表达和功能在肿瘤中发生变化,提示ACh E抑制剂（Acetylcholinesterase I nhibitors,ACh EIs）可能具有抗肿瘤活性。课题组前期设计合成了27个具有ACh E抑制活性的2-苯基噻唑类化合物,在此基础上,我们以2-苯基噻唑为母核,又合成了10个2-（4-氯苯基）噻唑-4甲酸类衍生物和2-[（4-三氟甲基）苯基]噻唑-4甲酸类衍生物,并对这37个2-苯基噻唑类衍生物进行了抗肿瘤活性测试及初步的机制研究。方法:采用4-氯硫代苯甲酰胺或4-三氟甲基硫代苯甲酰胺和3-溴丙酮酸乙酯为反应原料,以乙醇为溶剂,在80℃回流条件下反应6小时,最终得到2-（4-氯苯基）噻唑-4-甲酸乙酯或2-（4-三氟甲基苯基）噻唑-4-甲酸乙酯;以该化合物为原料,将所得的羧酸乙酯在碱性条件下反应水解生成2-（4-氯苯基）噻唑-4-甲酸;最后在浓硫酸催化下与不同醇类化合物反应生成终产物。通过CCK-8法对37个具有2-苯基噻唑结构的化合物进行抗肿瘤细胞活性筛选,通过细胞侵袭和划痕实验测定优选化合物对肿瘤细胞的迁移抑制作用;采用流式细胞术检测化合物对肿瘤细胞凋亡和周期的影响;通过转录组测序分析化合物作用后肿瘤细胞内的基因表达及信号通路改变情况以探讨化合物的抗肿瘤机理。结果:本课题共合成10个羧酸和酯类2-苯基噻唑骨架的化合物,其结构经~1H NMR、13C NMR表征、HRMS确认。通过CCK-8实验测试37个2-苯基噻唑类化合物的抗肿瘤活性,筛选出一种化合物,2-（4-（苄氧基）苯基）-N-（2-（哌啶-1-基）乙基）噻唑-4-甲酰胺（A6）,具有有效的抗肿瘤活性,尤其是针对乳腺癌MCF-7细胞。进一步研发现,A6可以有效抑制顺铂耐药的MCF-7细胞,细胞侵袭和划痕实验结果表明A6显著抑制迁移和侵袭;流式细胞术结果发现A6可诱导MCF-7细胞凋亡,但对细胞周期无明显影响;RNA-seq分析结果显示,A6处理MCF-7细胞共引起153个基因上调,81个基因下调;GO和KEGG富集分析显示,A6主要破坏甾醇/胆固醇通路、Ras信号通路、VEGF信号通路等。结论:本课题筛选得到一种2-苯基噻唑类化合物,2-（4-（苄氧基）苯基）-N-（2-（哌啶-1-基）乙基）噻唑-4-甲酰胺（A6）,具有有效的抗肿瘤活性。A6可显著抑制迁移和侵袭并诱导细胞凋亡,并干扰肿瘤细胞内的基因表达和信号通路,本研究为后续抗肿瘤新药的研发奠定一定的基础。该论文有图26幅,表17个,参考文献104篇。
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