【摘 要】
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目的:纤维化性疾病大多治疗效果不佳,预后较差。本文以属风湿病范畴的,以纤维化为其最主要病理表现之一的疾病——系统性硬化症（SSc）和结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）为研究对象,探究其新型治疗策略,即探究艾拉莫德对SSc动物模型皮肤纤维化的疗效及小剂量环磷酰胺联合吡非尼酮在复发性CTD-ILD患者中的疗效。为临床实践提供一定的思路。方法:1、分离培养健康人皮肤成纤维细胞,以TGF-β刺激
【基金项目】
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国家自然科学基金（批准号 81601401、81373207）；
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目的:纤维化性疾病大多治疗效果不佳,预后较差。本文以属风湿病范畴的,以纤维化为其最主要病理表现之一的疾病——系统性硬化症（SSc）和结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）为研究对象,探究其新型治疗策略,即探究艾拉莫德对SSc动物模型皮肤纤维化的疗效及小剂量环磷酰胺联合吡非尼酮在复发性CTD-ILD患者中的疗效。为临床实践提供一定的思路。方法:1、分离培养健康人皮肤成纤维细胞,以TGF-β刺激的方法模拟SSc患者体内成纤维细胞过度激活的状态,艾拉莫德处理后,在基因表达的不同水平检测α-SMA等成纤维细胞激活相关标志的表达量、胶原蛋白等由成纤维细胞合成的细胞外基质的含量以及纤维化通路中重要转录因子Egr-1的表达水平,评估艾拉莫德对成纤维细胞激活及细胞外基质合成的抑制作用及可能作用机制。在博来霉素诱导的系统性硬化症小鼠模型及TSK-1小鼠两种动物模型中验证艾拉莫德灌胃及局部皮肤涂抹两种给药方式对皮肤纤维化的疗效及对皮肤组织内Egr-1及TGF-β表达的抑制作用。将SSc患者纤维化的皮肤组织移植入裸鼠的皮下,局部注射艾拉莫德悬液处理,通过检测皮肤组织内胶原含量及成纤维细胞Egr-1及TGF-β的表达量,观察其对SSc患者皮肤组织内过度活化的成纤维细胞的抑制作用。2、在7名符合入组标准的CTD-ILD患者中尝试每月静脉注射环磷酰胺0.4g/m~2联合每日口服吡非尼酮600mg的联合疗法,入组时及用药12个月后评估肺功能、6分钟步行距离、胸部HRCT、SGRQ呼吸问卷、并监测不良反应。结果:1、艾拉莫德对TGF-β引起的成纤维细胞的激活（向肌成纤维细胞的分化）及细胞外基质的合成具有抑制作用。并对成纤维细胞中Egr-1的表达有明显抑制作用。2、艾拉莫德灌胃及皮肤涂抹均降低博来霉素诱导的系统性硬化症小鼠模型皮肤厚度及真皮中α-SMA阳性肌成纤维细胞的数量。并一直皮肤组织成纤维细胞内Egr-1及TGF-β的表达。3、TSK-1小鼠不耐受艾拉莫德灌胃,但可耐受艾拉莫德涂抹治疗。局部艾拉莫德皮肤涂抹可降低其皮下纤维组织层的厚度。4、艾拉莫德处理可抑制SSc患者皮肤组织内成纤维细胞Egr-1及TGF-β的表达量,并有抑制其胶原合成的作用。5、7名CTD-ILD患者的队列中,我们观察到,经过12个月的环磷酰胺和吡非尼酮联合治疗,所有患者的HRCT评分,6分钟步行距离,SGRQ呼吸问卷的总分,及肺功能均有不同程度的提高。所有患者在六个月内成功将激素剂量减至10mg。未观察到与环磷酰胺或吡非尼酮的使用明确相关的不良事件。结论:艾拉莫德具有潜在的抗纤维化作用且能够减轻系统性硬化症动物模型皮肤纤维化的程度,艾拉莫德对成纤维细胞Egr-1表达的显著抑制作用可能是其抗纤维化作用的作用机制之一;小剂量环磷酰胺联合吡非尼酮在复发性对激素反应不佳的CTD-ILD患者中表现出良好的疗效及耐受性,值得在更大样本的患者队列中进一步验证该疗法的疗效和安全性。
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