【摘 要】
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动脉粥样硬化性血管疾病是复杂的慢性血管壁炎症性疾病,涉及到多种心血管代谢危险因素的参与,是引起全世界范围内疾病死亡的重要原因。易损斑块的破裂可引起急性心脑血管疾病,包括急性冠脉综合征和急性缺血性脑卒中等危险事件。而自噬是一种进化上保守的细胞内降解过程,被认为是心血管系统的潜在治疗靶点;然而自噬能否稳定易损斑块,及其细胞和分子机制尚未完全了解。在本次研究中,我们通过左颈动脉与左肾动脉的半结扎手术建立
【基金项目】
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国家自然科学基金:81570390,81870338,81270374; 上海交通大学医工交叉项目:YG2016MS45; 国家重点研究开发项目:2018YFC1312800;
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动脉粥样硬化性血管疾病是复杂的慢性血管壁炎症性疾病,涉及到多种心血管代谢危险因素的参与,是引起全世界范围内疾病死亡的重要原因。易损斑块的破裂可引起急性心脑血管疾病,包括急性冠脉综合征和急性缺血性脑卒中等危险事件。而自噬是一种进化上保守的细胞内降解过程,被认为是心血管系统的潜在治疗靶点;然而自噬能否稳定易损斑块,及其细胞和分子机制尚未完全了解。在本次研究中,我们通过左颈动脉与左肾动脉的半结扎手术建立了易损斑块的动物模型,分别用自噬激动剂雷帕霉素和抑制剂3-MA(3-甲基腺嘌呤)探讨自噬对易损斑块稳定性的影响。结果显示雷帕霉素可明显抑制易损斑块的进程,表现为斑块内出血发生率和斑块破裂伴血栓的发生率降低。同时,磁共振图像也证实了雷帕霉素具有稳定易损斑块的作用。进一步研究证明雷帕霉素通过抑制巨噬细胞凋亡减轻坏死核心的形成从而稳定易损斑块。然而,自噬抑制剂3-MA却加重了这些指标从而促进不稳定斑块的恶化。为了进一步探讨自噬对巨噬细胞凋亡的影响,我们在体外采用小鼠巨噬凋亡模型进行研究。我们发现7-酮基胆固醇(7-KC,氧化低密度脂蛋白的活性成分)破坏了巨噬细胞线粒体的稳态,表现为线粒体结构的破坏、细胞色素c释放增加、线粒体膜电位的耗散、线粒体碎片化增加以及ROS的过量释放、以及caspase-9和-3的激活。同时,7-KC上调自噬相关蛋白LC3II和SQSTM1/P62蛋白的表达,从而抑制自噬流。有趣的是,这些线粒体凋亡反应可被自噬激动剂雷帕霉素所抑制,却被自噬抑制剂3-MA或者氯喹所增强。因此,体外研究表明,自噬可通过调控线粒体功能障碍抑制巨噬细胞凋亡。最后,我们发现MAPK-NF-κB信号通路参与自噬调节7-KC诱导的巨噬细胞凋亡。因此,本研究为巨噬细胞自噬在调节线粒体介导的细胞凋亡和抑制易损斑块坏死核心形成方面的潜在治疗益处提供了有力的证据。
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