目的:研究海洋活性物质褐藻素对实验性糖尿病心肌病的保护效应及机制。方法:本研究首先采用链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠,建立糖尿病心肌病的体内动物模型。实验大鼠分为正常组（Con）、糖尿病组（DM）、褐藻素干预糖尿病组（DM+FX）和二甲双胍干预糖尿病组（DM+Met）。实验周期结束后,检测每组大鼠血清中心肌酶谱和血脂代谢相关指标;对各组大鼠心脏切片做HE、Masson切片染色;采用彩色多普勒超声成像仪评估大鼠心功能;Western blot法检测大鼠心脏中FN、α-SMA、TGF-β1、Nrf2、Keap1和HO-1蛋白的表达。其次,我们使用H9c2建立体外糖尿病心肌病变细胞模型:H9c2细胞分为正常糖组（NG,5.5 m M葡萄糖）、高糖组（HG,45 m M葡萄糖）和褐藻素干预高糖组（HG+1μM FX）。通过Elisa法测细胞肥大因子ANP含量、q RT-PCR法检测肥大因子ANP、BNP、β-MHC和FITC标记的鬼笔环肽测定细胞面积变化,这些参数用于评估心肌细胞肥大;荧光探针检测线粒体和细胞内活性氧的水平;Western blot法检测Nrf2、Keap1、HO-1和SOD1蛋白的表达。此外,我们探索褐藻素对高糖诱导的H9c2细胞线粒体自噬通路的影响。通过荧光探针染色测线粒体膜电位,线粒体形态和线粒体通透性转换孔的开放来测定线粒体功能;Western blot检测细胞内Bnip3、Nix和LC3蛋白表达,免疫荧光法检测Bnip3和Nix募集到线粒体的情况。随后添加氯喹作为自噬抑制剂,通过FITC标记的鬼笔环肽检测细胞面积变化和q RT-PCR法测定细胞肥大因子ANP、BNP和β-MHC的m RNA表达变化;荧光探针检测线粒体形态和活性氧的水平变化。结果:动物组织的HE和Masson染色结果显示,褐藻素改善糖尿病大鼠心肌组织排列紊乱和心肌细胞肥大,同时减少心脏组织中胶原百分比含量;褐藻素降低糖尿病大鼠的血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇及血糖,同时改善糖尿病诱发的大鼠体重减轻;褐藻素降低血清中心肌损伤的指标:如肌酸激酶、肌酸激酶同工酶和乳酸脱氢酶含量;褐藻素缓解射血分数和缩短分数的降低改善糖尿病大鼠心功能;褐藻素抑制糖尿病大鼠心脏中纤维化蛋白FN、TGF-β1和α-SMA表达上调,同时通过上调Nrf2,下调Keap1以促进下游靶标抗氧化蛋白HO-1表达。体外细胞模型结果显示:褐藻素减少ANP的含量,下调ANP、BNP和β-MHC m RNA的表达,减少细胞表面积。褐藻素促进高糖诱导的H9c2细胞Nrf2入核,减少Keap1的表达,从而调控抗氧化蛋白HO-1和SOD1的表达,并降低线粒体和细胞内活性氧水平。同时,褐藻素改善线粒体形态,降低线粒体膜电位,并且降低线粒体通透性转换孔的开放程度,改善高糖诱导H9c2心肌细胞线粒体功能损伤。此外,褐藻素促进线粒体自噬相关蛋白Bnip3、Nix和LC3的表达,并刺激Bnip3和Nix募集到线粒体上,诱导线粒体自噬的发生,清除受损线粒体。自噬抑制剂氯喹与褐藻素同步给药后,氯喹消除褐藻素减轻细胞肥大、线粒体损伤和活性氧水平的保护作用。结论:褐藻素能够改善实验性糖尿病心肌病的病理损伤,在体内外糖尿病模型中均表现出缓解糖尿病心肌病心肌纤维化和心肌细胞肥大作用,包括改善糖尿病大鼠代谢参数、心肌组织形态、心肌酶谱及高糖诱导的H9c2心肌细胞肥大。褐藻素对糖尿病心肌病保护作用的机制可能是通过调节Nrf2/Keap1抗氧化信号通路和线粒体自噬通路从而减少氧化应激的发生。本研究提示褐藻素有望进一步开发成为防治糖尿病心肌病的潜力药物。