端粒是真核细胞染色体末端由重复非编码DNA和端粒结合蛋白组成的复合物，起到保护染色体，维持染色体稳定的作用。端粒随着细胞分裂而缩短，直到细胞不能分裂，因此被称为“有丝分裂钟”。端粒酶在无限增殖的细胞中，如肿瘤细胞、胚胎干细胞中表达，起到维持端粒长度，保证细胞增殖能力的作用。端粒与端粒酶在癌症，以及一些老年相关疾病，如阿尔茨海默病(AD)中扮演着重要的作用。AD也叫老年痴呆症，是一种老年人常见的以认知障碍和记忆力损害为特征的神经退行性疾病。我们的工作主要分为两部分。一部分我们重点研究了端粒酶和端粒与β-淀粉样肽(Aβ)的作用机制。另一部分我们设计了可视化检测端粒酶活性的传感器用于癌症诊断。　　主要结果概况如下:　　1.研究表明，β-淀粉样肽(Aβ)在脑内聚集是AD的一个关键性病理事件，尽管其具体机制并不清楚。我们证明了Aβ寡聚体可以在体外和细胞内抑制端粒酶活性。我们证明β片层结构是Aβ寡聚体抑制端粒酶活性的关键因素。Aβ寡聚体通过识别端粒酶的DNA/RNA杂交链从而抑制端粒酶活性。Aβ寡聚体作为端粒酶抑制剂具有杀伤癌细胞的效果。我们同时观察到Aβ在细胞内定位于端粒区域，并导致端粒酶活性抑制和端粒缩短。我们的研究结果表明，Aβ寡聚体是生物体内潜在的天然端粒酶抑制剂。　　2.我们通过构建表达Aβ42的细胞模型发现，细胞内表达的Aβ42快速进入细胞核，并特别定位于端粒区。进一步的研究表明，细胞内的Aβ42与端粒DNA相互作用并导致典型的端粒功能紊乱，包括端粒DNA损伤反应，染色体末端融合，端粒打开以及细胞衰老和凋亡，并导致TERT从细胞核迁移到细胞质中。过表达端粒相关蛋白，TERT，TRF2和POT1，能有效地减轻细胞内Aβ42诱导的细胞凋亡。我们的研究结果表明，端粒功能紊乱可能是细胞内Aβ42诱导细胞毒性的因素之一。这将有助于我们揭示Aβ42的神经毒性机制及AD复杂的病理机制。　　3.我们设计了一种端粒互补核酸链修饰的纳米金探针(TC-AuNPs)，用于可视化检测端粒酶活性（TC-AuNP方法）。TC-AuNP方法的检测原理是利用端粒酶延伸产物通过互补杂交TC-AuNPs探针，从而保护纳米金不发生聚集。对比传统端粒酶检测方法，TC-AuNP方法不仅灵敏，快速，而且可以调整检测浓度范围，有利于精确检测端粒酶活性。TC-AuNP方法可以让我们肉眼检测1000个HeLa细胞的端粒酶活性，使用光谱仪，我们最低可以检测100个HeLa细胞的端粒酶活性。而且TC-AuNP方法操作简单，易于实现高通量检测，以及筛选端粒酶抑制剂作为抗肿瘤药物。　　4.我们用天然端粒酶底物修饰的纳米金探针，实现了可视化检测端粒酶活性（AuNP-TR方法）。AuNP-TR方法的原理是利用天然端粒酶底物更易于形成G-四链结构，从而对纳米金具有更好的保护能力。我们用AuNP-TR方法实现了肉眼检测2000 HeLa cells mL-1端粒酶活性，其灵敏度优于大多数非PCR方法。我们证明AuNP-TR方法可以检测循环肿瘤细胞(CTCs)端粒酶活性。另外，AuNP-TR方法非常适用于评估G四链配体对端粒酶的抑制效果。而且该方法易于实现高通量检测，有利于筛选端粒酶抑制剂作为抗肿瘤前药。基于以上优势，AuNP-TR方法对于实现可视化检测端粒酶活性，并应用于基础研究，临床诊断，药物发现起到巨大推动作用。