【摘 要】
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背景:由心肌梗死(Myocardial infarction,MI)引起的心力衰竭仍是一个主要的公共卫生问题。移植器官的缺乏限制了对患病和衰竭的成人心脏的治疗方法。人诱导多能干细胞来源的心肌细胞(induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes,iPSC-CMs)有潜力提供一种长期的、可行的、再生医学的种子细胞。尽管在iPSCs高效生成心肌细
【基金项目】
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国家重点研发计划(2018YFA0108700);
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背景:由心肌梗死(Myocardial infarction,MI)引起的心力衰竭仍是一个主要的公共卫生问题。移植器官的缺乏限制了对患病和衰竭的成人心脏的治疗方法。人诱导多能干细胞来源的心肌细胞(induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes,iPSC-CMs)有潜力提供一种长期的、可行的、再生医学的种子细胞。尽管在iPSCs高效生成心肌细胞方面已经取得了重大进展。然而,其仍表现为不成熟并且与成年心肌细胞存在一定差距,极大阻碍了其在心血管疾病中的应用。因此,诱导iPSC-CMs获得类似于成熟心脏组织的生理结构、基因表达谱和功能是目前的主要难题。为突破此技术瓶颈,我们拟将小分子化合物BEZ-235 联合纳米胶体明胶(Nano colloidal gelatin,Gel),利用 BEZ-235 对PI3K/AKT/mTOR通路的抑制性以及Gel为细胞生长提供的结构性支持,共同促进iPSC-CMs的功能成熟,同时评估其在心梗小鼠体内的疗效。目的:合成实验所需Gel,筛选小分子化合物作用浓度并与Gel联合,探究两者共同作用对于iPSC-CMs形态,微观结构,电生理,细胞器和代谢功能等成熟情况的影响,最终利用Gel作为载体,搭载成熟的iPSC-CMs,探讨其在小鼠心梗中的作用。方法:两步法合成Gel,并进行性质表征。揭示不同浓度Gel的体外生物相容性,筛选不同浓度梯度的BEZ-235及最佳作用时间,联合Gel后通过免疫荧光展示不同组细胞形态学变化,揭示细胞微观结构变化。膜片钳记录细胞动作电位,钙瞬变检测iPSC-CMs的Ca2+瞬变动力学情况,MEA检测细胞传导的同步性。JC-1检测线粒体膜电位变化,TEM观察线粒体微观结构。同时揭示iPSC-CMs的代谢功能变化。探究Gel搭载成熟iPSC-CMs对于心梗的作用。结果:1.Gel的化学组成是典型的胶原蛋白类材料的化学成分,在体外具有良好的生物相容性。2.BEZ-235+Gel明显改善iPSC-CMs的肌节结构。促进iPSC-CMs的电生理成熟,产生了更均匀的电传播。改善了线粒体微观结构,增强了线粒体呼吸功能。3.Gel提高了 iPSC-CMs的体内滞留率。搭载成熟iPSC-CMs提升了注射部位的血管新生能力和缝隙连接的形成。结论:Gel具有良好的生物相容性,BEZ-235+Gel促进iPSC-CMs的成熟。Gel搭载成熟iPSC-CMs提升了注射部位的血管新生能力和缝隙连接的形成。
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