【摘 要】
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目的:脓毒症相关脑病（SAE）是脓毒症常见且最严重的并发症,SAE认知功能障碍与海马体受损有关。神经炎症是SAE认知功能障碍最重要的病理基础,而小胶质细胞迁移在神经炎症的发生发展中起着至关重要的作用。叉头框蛋白C1（Foxc1）是叉头转录因子家族的成员之一,参与小胶质细胞迁移。然而,Foxc1在SAE神经炎症中所起的作用机制尚不清楚。本文旨在研究:①内毒素（LPS）诱导小胶质细胞产生神经炎症和细胞
【基金项目】
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河南省心肺脑复苏工程技术研究中心；
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目的:脓毒症相关脑病（SAE）是脓毒症常见且最严重的并发症,SAE认知功能障碍与海马体受损有关。神经炎症是SAE认知功能障碍最重要的病理基础,而小胶质细胞迁移在神经炎症的发生发展中起着至关重要的作用。叉头框蛋白C1（Foxc1）是叉头转录因子家族的成员之一,参与小胶质细胞迁移。然而,Foxc1在SAE神经炎症中所起的作用机制尚不清楚。本文旨在研究:①内毒素（LPS）诱导小胶质细胞产生神经炎症和细胞凋亡;②Foxc1对LPS诱导的神经炎症及神经元细胞凋亡的影响机制;③Foxc1过表达对SAE小鼠海马组织炎症及其认知功能障碍影响的分子机制。方法:①通过LPS诱导小胶质细胞产生炎症反应,同时构建Foxc1过表达BV-2小胶质细胞;②腺病毒感染小鼠制备Foxc1敲减型小鼠;③采用盲肠结扎穿孔（CLP）手术创建SAE模型;④水迷宫实验（Morris Water Maze,MWM）试验评估建模前后小鼠认知功能的变化。⑤分子生物学实验检测Foxc1、炎症因子、神经元细胞凋亡蛋白及其他相关蛋白的表达变化。结果:（1）体外试验表明:①LPS可诱导小胶质细胞产生炎症反应和细胞凋亡:LPS处理小胶质细胞后,出现Foxc1、IκB-α表达下调,p65表达增加,IL-1β、TNF-α表达增加。流式细胞术检测发现用LPS处理的小胶质细胞上清培养的神经元细胞凋亡比例明显高于对照组。②Foxc1过表达抑制LPS诱导小胶质细胞产生的炎症反应和神经元细胞凋亡,表现为IκB-α表达上调,p65表达下调,IL-1β、TNF-α促炎因子分泌减少及神经元细胞凋亡比例降低。③迁移实验结果表明Foxc1过表达抑制了小胶质细胞迁移,且siRNA-IκB-α抑制小胶质细胞内IκB-α表达后,Foxc1过表达所抑制的小胶质细胞迁移和神经元细胞凋亡被明显逆转。（2）体内实验表明:①CLP手术可导致脓毒症小鼠出现神经认知功能障碍,Foxc1过表达腺病毒感染及CLP手术不影响小鼠的运动能力,CLP手术后一周小鼠出现认知能力降低,表现为小鼠找到平台的潜伏期延长,经过平台所在区域的次数及在平台所在象限停留时间减少;Foxc1过表达后,小鼠的潜伏期缩短,经过平台所在区域的次数及在平台所在象限停留时间增加。②SAE小鼠海马组织结构受损:HE染色显示CLP手术组海马组织结构排列紊乱,神经元细胞胞浆增大。③CLP手术可导致小鼠海马组织内产生炎症反应,表现Foxc1、IκB-α表达下调,p65、Iba-1、IL-1β、TNF-α表达上调。④Foxc1过表达改善了 SAE小鼠海马组织结构损坏,Foxc1过表达组海马结构变得有序,细胞体积变小,细胞质水肿较CLP组有所改善。⑤Foxc1过表达抑制了 SAE小鼠海马组织炎症反应,IκB-α表达上调,p65、IL-1β、TNF-α表达下调。⑥Foxc1过表达抑制了 SAE小鼠海马组织内小质细胞迁移及神经元细胞凋亡:与CLP组比较,Foxc1 OE组Iba-1表达下调,小胶质细胞数量减少和神经元细胞凋亡减少。结论:体内与体外方法均证实:Foxc1通过调控IκB-α蛋白的表达,抑制NF-κB信号通路、神经炎症和神经元细胞凋亡,继而改善SAE小鼠的认知功能障碍。
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