基于浆细胞形态构建迁移学习模型识别多发性骨髓瘤复杂核型的研究

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背景:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种浆细胞单克隆增殖性血液系统恶性疾病,发病中位年龄约为65-70岁,发病率男性高发于女性,约为1.4:1,其发病机制主要为骨髓内浆细胞在恶性增殖后分泌大量单克隆性免疫球蛋白,从而造成机体多器官组织受损。其临床表现常为贫血、肾功能损伤、骨破坏等,总生存期约为2-10年。MM预后评估标准主要包括国际分期系统(International staging system,ISS)、修订的国际分期系统(Revised-international staging system,RISS)、国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group,IMWG)分层标准、m SMART3.0分期系统,虽目前广为应用但仍有待完善。MM的细胞学诊断主要依赖计数显微镜下骨髓涂片中的骨髓瘤细胞来完成。对病理学、骨髓细胞形态学专家而言,该过程繁琐、耗时且难以标准化。另外人工肉眼诊断具有一定主观性,可能增加最终决策错误的风险。由于MM具有高度遗传不稳定性的特点,约30%-50%的MM病例中发现异常核型,有研究表明复杂核型改变对于MM患者往往提示预后不良。因此染色体核型检测具有一定的辅助判断预后及指导治疗策略的价值。但由于恶性浆细胞在体外增殖活性低,通过核型分析对细胞遗传学异常的研究具有一定局限性。尤其对于涉及多种染色体复杂变异的复杂核型改变,在临床中广为应用的荧光原位杂交技术(fluorescence in situ hybridization,FISH)检测不能完全检测出MM染色体全部核型改变,因此在判断MM细胞遗传学改变方面仍然存在局限性。已有研究表明MM肿瘤性浆细胞形态学特点具有一定的临床预后价值,但目前尚无复杂核型与细胞形态学相关性的研究。基于上述背景,现有的MM预后判断模型仍面临许多挑战,对MM临床预后判断尚不完善。近年来人工智能深度学习通过模仿人脑的结构和操作在自动特征学习方面取得了突破,尤其计算机辅助方法的进步实现了比手动分析更快、更可重复的医学图像分析。因此在计算机视觉任务中引起了极大的关注。因此我们提出了一种利用细胞形态学判断MM复杂核型深度学习模型从而辅助临床诊疗过程的新方法。目的:利用计算机深度学习模型识别MM复杂核型骨髓浆细胞形态,并进一步通过复杂核型MM骨髓浆细胞形态的特点从而协助判断临床预后,并辅助指导其治疗策略的制定。材料及方法:收集2016年9月至2021年12月就诊于吉林大学中日联谊医院的MM患者骨髓涂片,本研究定义染色体核型分析存在3种及以上异常的无关染色体核型改变为复杂核型MM,小于3种异常的无关染色体核型改变为非复杂核型MM。根据MM患者染色体核型分析报告将骨髓瘤浆细胞分为两组,其中复杂核型组39例,非复杂核型组40例。每个患者选取骨髓涂片标本两张,通过有经验的骨髓细胞形态学专家将骨髓涂片标本进行OLYMPUS BX51显微镜下(10×100)人工读片,经MATLAB算法进行细胞分割得到6000个复杂核型浆细胞和6000个非复杂核型浆细胞图像,共计12000个MM骨髓浆细胞的图像数据集。应用MATLAB进行迁移深度学习,基于ImageNet的预训练架构包括AlexNet、ResNet50、Inception ResNet v2和VGG16。结果:本文构建四种人工智能(Artificial Intelligence,AI)迁移学习模型,其中AlexNet模型验证准确度为90.90%,ROC曲线下的面积(the area under the ROC curve,AUC)值为0.9679。ResNet 50验证准确度为94.31%,AUC值为0.9857。Inception ResNet v2模型验证准确度为87.51%,AUC值为0.9566。VGG16模型验证准确度为93.87%,AUC值为0.9860。结论:1、本研究通过MM患者骨髓涂片,提供了数量较大的MM骨髓浆细胞原始图像数据库,对未来基于浆细胞后续研究提供一定的数据支持。2、本研究提出了四种AI迁移学习方法可以实现复杂核型MM骨髓浆细胞的识别。人工智能迁移学习医学图像能够高速、准确的将MM患者骨髓浆细胞分类预测对于临床预后判断与指导临床个体化精准治疗方面具有一定的价值。3、本研究构建的四种深度学习分类器模型AlexNet、ResNet 50、Inception ResNet v2、VGG16均达到了较好的分类预测效果,综合比较四种模型中ResNet50具有更高的准确度。
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