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阿尔茨海默症（Alzheimerdisease,AD）是一种多因素共同导致的神经退行性疾病,致病机理复杂,是一项亟需解决的世界卫生难题。目前治疗AD的上市药物数量稀少并且大多是单靶点药物,无法停止或反转疾病进程。多靶点AD药物理论上具有更强的调控效果与治疗潜力,可能成为人类最终战胜AD的重要策略。氧化应激在AD的复杂病理进程中发挥着重要作用,它可以与Aβ沉积、Tau蛋白过度磷酸化和线粒体功能障碍等形成恶性循环。因此,基于氧化应激过程开发的抗氧化剂可能作用于氧化应激循环过程发挥多靶点抗AD作用,有助于多功能抗AD小分子的发现。多功能小分子可以通过连接两种或多种与所需靶标相互作用的活性药物或其药效团片段得到。多组分反应（Multicomponentreactions,MCRs）是快速构建结构复杂多样的化合物库的有效方法,它们可以允许更多的支架多样性来更好地适应各个靶标对结构的要求,非常适用于多功能药物的研发。研究表明一些天然的抗氧化片段还表现出抑制Aβ聚集、抑制神经炎症、螯合金属离子等与AD相关的多种活性。因此,我们选择川芎嗪结构作为醛片段,以硫辛酸、阿魏酸、咖啡酸、没食子酸作为羧酸片段,以异腈基乙酸甲酯、叔丁基异腈、环己基异腈、苄基异腈、2,6-二甲基苯基异腈作为异腈片段,以邻、间、对氨基苯酚作为胺片段,通过Passerini-3CR和Ugi-4CR快速构建抗氧化化合物库,并评价它们的抗氧化性能和与AD相关的其它活性。本论文第二章中,我们利用Passerini-3CR合成了 20个α-乙酰氧基甲酰胺类川芎嗪衍生物并评价了它们的抗氧化活性。实验结果表明,A3B3、A4B1、A4B2、A4B3、A4B4、A4B5对DPPH·和ABTS+·两种自由基的清除活性相当或优于阳性对照水溶性维生素E（Trolox）,之后继续测试了上述化合物抑制Aβ1-42自聚集、促进Aβ1-42解聚集、螯合金属离子、抑制SH-SY5Y细胞生长以及保护SH-SY5Y细胞免受H2O2诱导的氧化损伤的活性。结果表明,上述六个化合物可以在10 μM条件下促进Aβ1-42的解聚集（15.06%～26.60%）,A3B3、A4B3、A4B4 与 A4B5能够显著抑制Aβ1-42的自聚集（21.03%～81.05%）,并且A3B3、A4B1、A4B3和A4B5在50 μM对hBACE-1的抑制活性较川芎嗪、咖啡酸、没食子酸片段提升了 1～3倍;大部分化合物对Cu2+或Fe2+表现出了螯合能力,其中A4B2、A4B3与A4B4能够以1:1的螯合比同时螯合Fe2+和Cu2+;细胞毒性实验表明,除A3B3轻微抑制细胞生长外,其余化合物在80 μM均未对SH-SY5Y细胞表现出细胞毒性;A3B3、A4B1、A4B3、A4B4与A4B5在20 μM条件下还能够保护SH-SY5Y细胞免受H2O2诱导的氧化损伤（44.15%～71.29%）,其中A4B5的保护作用最强,EC50为11.88 μM,略优于阳性对照Resveratrol（EC50=19.43μM）。Passerini-3CR化合物的活性结果证明利用多组分反应快速发现多功能抗AD小分子是成功的。在上述基础上,我们将多组分反应类型拓展到Ugi-4CR,期望多引入一个活性片段,以进一步提升化合物的抗氧化作用和与AD相关的其它活性。此部分共合成了 16个双酰胺类川芎嗪衍生物,抗氧化活性结果表明,A3B2C1、A3B3C1、A3B2C2、A3B3C2、A3B2C3 与 A4B3C1 对 DPPH·和 ABTS+·两种自由基的清除活性相当或优于阳性对照Trolox。进一步活性测试表明,上述六个化合物在10 μM条件下可以促进Aβ的解聚集（12.45%～31.68%）,并且A3B2C3、A3B2C1、A3B3C1、A4B3C1和A3B2C2均表现出中等的抑制Aβ1-42自聚集的作用（39.82%～65.57%）;在 50 μM时,除 A4B3C1 外,其余化合物对 hBACE-1的抑制率均大于35%;细胞毒性实验表明,所有化合物在80 μM均未对SH-SY5Y细胞表现出毒性;在20 μM条件下,上述化合物对H2O2损伤的SH-SY5Y细胞表现出62.75%～95.41%的保护作用,其中A3B3C1的保护作用最强,EC50为5.69μM,远优于阳性对照 Resveratrol（EC50=19.43 μM）。Western Blot实验结果表明,A3B3C1作用于Nrf2/ARE信号通路,增加相关抗氧化蛋白NQO1和HO-1的表达,使受到H2O2损伤的SH-SY5Y细胞NQO1和HO-1表达恢复到正常细胞水平并使细胞内活性氧趋于正常,从而实现保护神经细胞的作用。A3B3C1的人肝微粒体清除率CLint（mic）为34.8 mL/min/kg,半衰期T1/2为39.8 min。人血浆稳定性实验结果表明,A3B3C1在人血浆中比较稳定,2 h后仅有不到7%的化合物被代谢。综上所述,本研究利用Passerini-3CR和Ugi-4CR构建多样性化合物库并经一系列活性评价,发现了 A4B5、A3B3C1等具有进一步开发前景的多功能抗AD先导化合物,证实了构建多组分化合物库是快速发现抗AD多功能小分子中的有效途径,值得深入探讨。