【摘 要】
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目的:胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）是最常见的恶性原发性脑肿瘤,然而目前的GBM治疗方法未能有效改善患者生存现状。IKIP是人类近期发现的一个新分子,能够通过与IKKγ竞争性的结合IKKα/β抑制IκB激酶复合体的形成,负向调控下游NF-κB信号通路的活化。既往有研究显示,NF-κB信号通路的异常活化与恶性肿瘤发生发展密切相关,IKIP是否参与了癌症的发展进程尚无报道。本研究期望
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目的:胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）是最常见的恶性原发性脑肿瘤,然而目前的GBM治疗方法未能有效改善患者生存现状。IKIP是人类近期发现的一个新分子,能够通过与IKKγ竞争性的结合IKKα/β抑制IκB激酶复合体的形成,负向调控下游NF-κB信号通路的活化。既往有研究显示,NF-κB信号通路的异常活化与恶性肿瘤发生发展密切相关,IKIP是否参与了癌症的发展进程尚无报道。本研究期望通过发现新的分子,为未来GBM的药物研发及治疗提供帮助。方法:TIMER2.0在线数据库检索评估IKIP在胶质瘤组织和正常脑组织中的表达差异。仙桃学术在线作图工具分析了IKIP与GBM微环境中浸润的免疫细胞的关系。GEPIA2网站分析IKIP与巨噬细胞表面标志物CD206和CD163之间的相关性。利用组织芯片评估不同级别胶质瘤中IKIP表达水平,同时结合临床信息,运用统计学方法分析IKIP的表达水平与患者临床病理特征和预后的关系。运用Western Blot、q RT-PCR检测IKIP在人GBM细胞系的表达,构建针对IKIP的慢病毒载体,转染GBM细胞系,建立稳定低表达的IKIP细胞系。运用Celigo细胞计数、transwell实验、流式细胞术探究IKIP敲低后对GBM细胞增殖、迁移、侵袭、凋亡和细胞周期的影响。采用4D Label-free技术对质控合格的sh-IKIP和sh-NC U251细胞进行蛋白质定量和显著性差异分析;裸鼠皮下成瘤实验验证IKIP下调细胞系对体内成瘤能力的影响。结果:1、整合数据库结果显示:IKIP在肿瘤组织中的表达量明显高于正常脑组织（P＜0.05）,且与GBM微环境中巨噬细胞数量和促瘤型M2巨噬细胞表面经典标记物CD206和CD163正相关（P＜0.05）。TCGA、CGGA数据库和组织芯片免疫组化结果均显示:IKIP表达量随着胶质瘤WHO分级的升高而增多（P＜0.05）,高表达IKIP的患者整体生存时间更短（P=0）。卡方检验结果揭示IKIP的表达与患者年龄（P＜0.01）、肿瘤复发状态（P=0.018）和WHO分级（P＜0.01）密切相关。2、敲低IKIP抑制肿瘤细胞的增殖,削弱了肿瘤细胞迁移和侵袭能力,同时加快了GBM细胞凋亡并使肿瘤细胞滞留于G2/M期。3、蛋白组学结果显示共鉴定出60个差异表达蛋白质。4、IKIP敲低可抑制裸鼠体内肿瘤的生长（P＜0.05）。结论:IKIP在GBM中异常高表达,与GBM患者的预后密切相关,同时可以促进肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭等恶性行为,抑制凋亡,促使细胞周期重分布,有望成为GBM新的治疗靶点和预后判断指标。
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