头孢菌素类抗生素半合成研究

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头孢菌素是一类重要的β-内酰胺抗生素,是临床上使用的主要抗微生物药品之一,目前已发展到第四代.头孢泊肟是第三代口服头孢菌素中的优良品种,该文以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料,以三氟化硼-甲醇或硼酸三甲酯-硫酸氢甲酯制备了7-氨基-3-甲氧甲基头孢烷酸(7-AMCA),并对工艺条件进行正交优化,使收率达到80%以上.以7-AMCA在碱性条件下与氨噻肟酸苯骈噻唑硫酯(MAEM)缩合,所得头孢泊肟游离酸在二甲基甲酰胺-二环乙胺中与1-磺乙基异丙基碳酸酯反应,或7-AMCA先酯化再缩合,制得头孢泊肟酯,总收率分别为37%和17%.该文以头孢噻肟的合成对例对头孢菌素7-位缩合反应条件进行了研究,在丙酮-水、四氢呋喃-水或二氯甲烷中,以三乙胺或碳酸氢钠催化,7-ACA直接与MAEM缩合,反应中不需硅酯化保护,后处理无需萃取操作,收率达80%.在上述工作的基础上设计合成了6个新化合物,其结构红外光谱、核磁共振氢谱、质谱和元素分析确证.该文还报道了以反-4-羟基-L-脯氨酸为原料,经N-磺酰化、硼氢化锌还原羧基、羟基磺酰化、甲胺取代环合等五步反应合成达氟沙星中间体(1S,4S)-2-甲基-2,5-二氮杂二环ⅰ2.2.1ⅱ庚烷,收率约37%.
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