同种异体肾移植术后早期发生排斥反应时，如果受者体内出现抗供者特异性抗体（Donor specific antibody，DSA），常称为急性体液性排斥反应（Acute humoralrejection，AHR）。AHR在临床上表现为早期严重的急性排斥反应或加速性排斥反应，对传统的激素冲击治疗和／或抗淋巴细胞抗体治疗反应不佳，术后3个月内移植物丧失功能的危险性显著升高，移植物的1年存活率低于15～60％。AHR的发生机理可能是由抗供者血管内皮细胞抗体介导，它与急性血管性排斥反应不同，后者的显著特征是以中、小动脉为主的血管内膜炎，内皮细胞空泡变性和管壁纤维素样坏死；在发病机理上，急性血管性排斥反应可能以体液免疫反应为主，也可能以细胞免疫为主。AHR的典型病理学特点为肾小管周围毛细血管多形核白细胞浸润、严重的肾小球炎、血管炎和血管壁的纤维素样坏死、肾小球和／或小血管的纤维素血栓形成，梗死的发生率亦较高，诊断AHR的一个敏感且特异的指标是补体C4d在肾小管周围毛细血管上的沉积，沉积部位主要是在血管基底膜和内皮。2003年，国内刘志红等首次报道了中国人急性血管性排斥反应中C4d的沉积情况。研究显示，C4d在移植肾组织的沉积是影响移植肾存活的独立风险因素，C4d阳性者移植肾失功发生率较高，预后明显较差。 国外研究发现免疫吸附或血浆置换可有效的清除肾移植受者体内的供者特异性抗体，可望改善排斥反应后移植肾的存活。但临床上这类排斥反应的治疗仍是困扰移植医师的难题。 本研究总结了解放军肾脏病研究所6例C4d阳性的AHR患者挽救治疗成功的经验，证实了葡萄球菌蛋白A免疫吸附（Immunoadsorption，IA）联合他克莫司（Tacrolimus，TAC）及霉酚酸酯（Mocophenolate Mofitel，MMF）可有效逆转C4d阳性的AHR。 他克莫司（TAC）是一种新型的大环内酯类免疫抑制剂，国外应用于肾移植已有多年经验。同为Calcineurin抑制剂，TAC和环孢素A（Cyclosporin A，CsA）一直是肾移植术后免疫抑制治疗的支柱，也是目前肾移植术后最主要的抗排斥治疗方案。其共同的作用机制在于抑制白细胞介素-2（IL-2）的合成。国外研究证实，总体来看TAC和CsA为主的免疫抑制治疗组1年移植肾存活率基本相似。但欧洲、美国两项大规模临床对照研究显示：TAC治疗组的肾移植患者急性排斥反应发生率显著低于CsA治疗的肾移植患者，TAC的主要优势在于降低移植肾急性排斥反应发生率，减轻急性排斥反应的严重程度；且随访显示TAC治疗组患者5年慢性排斥反应发生率低于CsA治疗组。 本研究在国内率先对以TAC为基础的免疫抑制方案和以CsA为基础的免疫抑制方案在肾移植患者中的近期疗效进行了比较，对两组患者移植肾丢失率、急性排斥反应及难治性排斥反应发生率、肾功能情况、高脂血症发生率以及副作用情况进行详尽的比较分析，探讨不同免疫抑制方案对移植肾近、远期存活的影响。 本研究分为两部分 第一部分 免疫吸附联合TAC、MMF治疗急性体液性排斥反应 观察葡萄球菌蛋白A免疫吸附（lmmunoadsorption，IA）联合他克莫司（TAC）及霉酚酸酯（MMF）在C4d阳性的急性体液性排斥反应治疗中的疗效。 我中心自2000年1月至2003年12月期间手术的尸肾移植患者中6例发生移植肾活检证实的急性体液性排斥反应（AHR），平均发生于术后4.8±0.8天。6例患者年龄为35—51岁（平均42.6±5.6岁）。移植肾活检免疫荧光染色均提示PTC部位的C4d沉积。对这6例患者均给予葡萄球菌蛋白A免疫吸附治疗，每周3次，每次4小时，同时给予TAC（0.14-0.16mg·kg<-1>·d<-1>）及MMF（1.5-2.0g／d）联合治疗。 平均接受IA治疗6.3±1.03次，以及TAC、MMF联合治疗后，所有患者肾功能均得到好转。开始治疗平均（14±2.9）天后血清肌酐即开始下降。免疫吸附治疗后6例患者IgG水平下降，而IgA、IgM水平并明显无改变，这主要与PAIA吸附柱特异性地清除。IgG抗体有关。患者的群体反应性抗体（Panel reactive antibody，PRA）水平较术前显著下降。免疫吸附治疗后4例患者行移植肾重复活检，病理显示：移植肾组织肾小球浸润细胞明显减少，肾小管炎症减轻，间质浸润细胞减少，小血管炎减轻，BANFF分级较治疗前显著改善，提示移植肾组织自行修复的过程。虽然所有患者免疫吸附治疗后免疫球蛋白显著降低，但并无1例发生严重的感染，显示了IA治疗的安全性。经18.8±5.46月的随访，所有患者移植肾功能均恢复正常，平均血肌酐水平为1.2A±0.22 mg／dl。 第二部分　他克莫司与环孢素A在肾移植受者中的疗效比较 他克莫司（TAC）和环孢素A（CsA）是国内目前肾移植术后最主要的抗排斥免疫抑制剂。本研究旨在比较以TAC为基础的免疫抑制方案和以CsA为基础的免疫抑制方案在中国人肾移植患者中疗效，探讨不同免疫抑制方案对移植肾近、远期存活的影响。 研究一：他克莫司与环孢素A在肾移植受者中的近期疗效比较 本回顾性研究将比较TAC与CsA在我院肾移植患者中防治急性排斥反应的近期疗效。 选取南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所2000年2月～2003年2月期间首次尸体肾移植受者290例，其中男177例，女113例，年龄17～59岁。根据术后应用免疫抑制剂方案的不同将入选病例分成两组：CsA治疗组（n＝136）：采用CsA+霉酚酸酯（MMF）+强的松方案治疗；TAC治疗组（n=154）：采用TAC+MMF+强的松方案治疗。两组均随访观察至术后2年，临床资料包括血常规、血尿素氮、肌酐、肝肾功能、胆固醇、甘油三酯等生化指标：术后1个月、3个月及临床上出现怀疑急性排斥反应（AR）时即常规行移植肾活检，AR的病理诊断依据BANFF分类标准，同时记录两组患者随访期间不良反应事件。本研究的初级终点事件定义为首次发生急性排斥反应。次级终点事件包括患者死亡、移植肾失功、发生严重的排斥反应或激素抵抗性的排斥反应。 研究结果表明：①两组患者的一般临床资料无统计学差异。②随访2年时，TAC组和CsA组的人存活率分别为96.1％和95.59％，虽然TAC组的人存活率高于CsA组，但无统计学差异。然而2年时TAC组和CsA组的移植肾存活率分别为94.81％和89.71％，Kaplan-Meier分析显示CsA组患者移植肾丢失率显著高于TAC组（见图1），有显著差异（1）<0.05）。③AR发生率方面，在0～6月期间，TAC组发生活检证实的急性排斥反应（Biopsy-proven acute rejection，BPAR）例数明显低于CsA组，分别为17.2％和26.4％，p＜0.01。但这种差别在7～12月及13～24月期间则不明显，在TAC组分别为1.2％、0％；在CsA组分别为1.2％、0.6％。TAC组发生激素－抵抗性的排斥反应例数显著低于CsA组。达到联合终点事件的 人数在TAC组和CsA组分别为20.6％、40.3％，TAC组达到联合终点的人数显著低于CsA组（p<0.01）。④至随访24月时TAC组的肾功能情况好于CsA组患者。⑤副作用比较：TAC组中震颤、多毛、牙龈增生及肝功能异常的不良反应发生率显著低于CsA组，有统计学差异（p<0.01）。 综上，TAC在降低移植肾急性排斥反应发生率、减少不良反应方面具有CsA不可比拟的优越性，有利于提高移植肾的长期存活。 研究二：环孢素A切换成他克莫司对慢性移植肾肾病（CAN）患者血脂和移植肾功能的影响 探讨以他克莫司（TAC）切换环孢素A（CsA）对慢性移植肾肾病（CAN）患者血脂和移植肾功能的影响。 选择我院接受尸肾移植、移植时间在1年以上，经临床和移植肾活检证实为CAN的患者50例（男41例，女9、例，平均年龄36.7±12.7岁），均采用CsA+硫唑嘌呤或MMF十强的松免疫抑制方案治疗。根据是否将CsA切换为TAC将入 选病例分成两组：CsA组（n=28）：继续采用原CsA＋硫唑嘌呤或MMF＋强的松方案治疗：TAC组（n=22）：将CsA切换为TAC＋硫唑嘌呤／MMF＋强的松方案治疗。观察两组12月时的血脂，包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）和肾功能的变化情况。 入选时两组患者的性别、年龄、肾移植术后时间、各项血脂指标及肾功能情况无统计学差异，入选后12月时：①CsA组血脂水平无明显改变，TAC组血TC、TG、LDL均显著低于CsA组（分别为5.2±0.75mmol／L vs.6.6±1.34mmol／L，p＜0.01；1.9±0.86mmol／L vs.3.0±1.40mmol／L，p＜0.01；3.0±0.72mmol／L vs.3.7±0.93mmol／L，p＜0.05）；②TAC组平均血肌酐水平显著低于CsA组（210.2±65.02μmol／L vs.150.8±54.55μmol／L，p＜0.01），TAC的移植肾失功率显著低于CsA组（p＜0.05）；③TAC组平均尿蛋白水平显著低于CsA组（0.6±0.2g／24hr vs.1.1±0.4g／24hr），血清白蛋白水平显著高于CsA组（49±10.2g／L vs.41±7.9g／L，p＜0.05）。