【摘 要】
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背景精神分裂症（Schizophrenia,SZ）是威胁人类健康的重要公共卫生问题和社会问题,其病因复杂,存在神经网络功能异常、认知功能障碍,与多基因异常相关。Reelin基因被认为是精神分裂症相关的首要候选基因之一。研究发现杂合子reeler小鼠（Heterozygous Reeler Mice,HRM）出现了与精神分裂症相似的多巴胺（Dopamine,DA）功能障碍,但机制尚不清楚。目的通过行
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背景精神分裂症（Schizophrenia,SZ）是威胁人类健康的重要公共卫生问题和社会问题,其病因复杂,存在神经网络功能异常、认知功能障碍,与多基因异常相关。Reelin基因被认为是精神分裂症相关的首要候选基因之一。研究发现杂合子reeler小鼠（Heterozygous Reeler Mice,HRM）出现了与精神分裂症相似的多巴胺（Dopamine,DA）功能障碍,但机制尚不清楚。目的通过行为学实验,电生理技术和分子学手段观察HRM认知功能、脑电活动以及多巴胺受体的表达和功能是否发生改变,并探讨其分子机制。方法实验所用动物为4-6月龄雄性HRM和同源野生型小鼠（WT）,体重约25-35g,每组20只,进行以下动物实验。1.行为学实验运用旷场实验、Morris水迷宫实验、高架十字迷宫实验和三箱社交实验对野生型小鼠（WT）和HRM进行与学习记忆能力和认知相关的行为学检测。2.蛋白质免疫印迹实验（Western blot）麻醉小鼠后,心脏灌流生理盐水,取脑后分离出海马组织,提取海马总蛋白,检测WT和HRM海马多巴胺受体的表达水平。3.离体海马脑片场电位记录对小鼠进行麻醉取脑,低温下水平位切片,之后转移至界面式记录槽中,记录海马局域场电位。γ振荡由5μM的卡巴胆碱（Carbamoylcholine chloride,CCH）诱导,待γ振荡稳定后加入多巴胺及不同的多巴胺受体阻断剂,观察药物对γ振荡功率的影响。结果1.高架十字迷宫实验中相对于HRM,WT进入开放臂的次数更多,在开放臂停留的时间更长;三箱社交实验中,HRM表现出社交能力和社交新奇偏好能力下降;旷场实验显示小鼠运动功能正常;水迷宫实验中HRM的学习记忆能力并未受损;2.与WT相比,HRM海马γ振荡的功率值没有发生改变,其振荡频率有一定程度的降低。DA能增加野生型小鼠（WT）海马γ振荡,但不能增加HRM海马γ振荡,提示HRM存在多巴胺功能障碍;3.与WT相比,HRM海马多巴胺D3受体的表达增加,多巴胺D1、D2、D4受体的表达并未发生改变;4.多巴胺受体阻断剂对WT和HRM海马γ振荡的作用不尽相同。其中,D2受体阻断剂Phenothiazine增加了WT海马γ振荡,但对HRM没有作用;D3受体阻断剂GR103691对WT无影响,但能增加HRM的γ振荡;D1受体阻断剂SKF-83566和D4受体阻断剂L-745870对两种小鼠的γ振荡均没有影响。5.阻断多巴胺D2受体后,DA对WT和HRM海马γ振荡均没有作用。阻断多巴胺D3受体后,DA对WT海马γ振荡没有作用,但能增加HRM海马γ振荡。结论HRM存在焦虑,社交障碍,这些行为改变与精神分裂症相似,Reelin基因的缺失会导致小鼠DA系统功能的紊乱,DA调控异常与多巴胺D2受体功能失调和D3受体表达增加有关。
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