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背景:高尿酸血症肾病（Hyperuricemic nephropathy,HN）是指由高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）引发的肾脏损伤。HN发病隐匿,患病早期不易被察觉,放任其发展可致肾功能不可逆性损伤,但是目前使用的治疗药物不能满足临床需求。肾茶是唇形科肾茶属植物肾茶[Clerodendranthus spicatus（Thunb.）C.Y.Wu ex H.W.Li]的干燥地上部分,在我国主要分布于云南、广西、广东、海南、福建和台湾等地区[1]。肾茶具有清热祛湿、排石利水的功效,民间常用其治疗风湿痹痛,石淋,热淋等病症。据文献报道肾茶对于高尿酸血症及痛风性肾病具有显著的改善作用,然而其具体作用机制仍未明确[2]。目的:本实验旨在探讨肾茶对高尿酸血症肾病的药效物质及作用机制,为临床合理用药及药物研发奠定基础。方法:（1）给予C57BL/6J小鼠腹腔注射氧嗪酸钾（Potassium oxonate,PO）构建高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）模型,肾茶70%乙醇提物灌胃给药,检测小鼠血清生化指标、肝脏黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase,XOD）活力及肾脏尿酸转运体表达,验证其对HUA小鼠降尿酸作用。（2）持续25天灌胃小鼠腺嘌呤联合PO构建HN小鼠模型,灌胃苯溴马隆和肾茶70%乙醇提物,检测小鼠血清生化指标,观察肾脏病理变化,检测肝脏中XOD的活力水平以及磷酸核糖焦磷酸合成酶（Phosphoribosyl pyrophosphate synthetase,PRPS）蛋白表达,检测肾脏尿酸转运体,炎症因子,NLRP3、TLR4/MYD88以及NF-κB炎症通路关键蛋白,纤维化相关蛋白表达水平,验证肾茶对于HN小鼠的降尿酸、抗炎、肾保护作用,并通过对小鼠肠菌16S r DNA测序分析验证肾茶乙醇提取物对肠菌的调节作用。（3）采用氨苄西林、硫酸新霉素、万古霉素三种广谱抗生素联合给药,抑制小鼠肠菌,采用腺嘌呤联合PO构建HN小鼠模型,通过对肠菌16S r DNA测序分析,验证肠菌紊乱对肾茶乙醇提取物抗HN活性的影响,检测小鼠血清生化指标,观察肾脏病理变化,检测小鼠肝脏PRPS,肾脏尿酸转运体、炎症通路关键蛋白以及炎症因子,肾脏纤维化相关蛋白的表达水平。（4）通过网络药理学研究筛选肾茶具HN活性的化合物,给予大鼠肾小管上皮细胞（NRK-52E）0.75 m M尿酸钠诱导细胞损伤,检测肾茶活性化合物对于细胞尿酸转运体、炎症因子、炎症通路关键蛋白,纤维化进程相关蛋白的调节作用。结果:（1）肾茶乙醇提物可下调高尿酸血症和高尿酸血症肾病小鼠的血清尿酸（Serum uric acid,SUA）水平,抑制其肝脏XOD的活力,上调肾脏尿酸转运体OATI（Organic anion transporter 1,OAT1）蛋白表达,下调GLUT9（Glucose transporter 9,GLUT9）蛋白表达;且对于高尿酸血症肾病小鼠而言,肾茶乙醇提物还可降低小鼠24小时尿酸清除率（Clearance of uric acid,Cur）,下调其肝脏PRPS以及肾脏URAT1（Urate anion transporter 1,URAT1）蛋白表达,上调肾脏ABCG2（ATP-binding cassette G2,ABCG2）蛋白表达。（2）腺嘌呤联合PO给药能诱导肾脏组织学病变,上调肾脏以及血清炎症因子蛋白表达,激活NLRP3、TLR4/MYD88以及NF-κB炎症通路,肾茶乙醇提取物给药能改善肾脏损伤,抑制炎症因子释放以及炎症通路活化。（3）腺嘌呤联合PO造模可诱导小鼠血肌酐（Serum creatine,Scr）、血尿素氮（Blood urea nitrogen,BUN）水平上调,肌酐清除率（Creatinine clearance rate,Ccr）下调,肾脏α-SMA蛋白表达上调,E-cadherin蛋白表达下调;肾茶乙醇提取物可上调Ccr,下调Scr和BUN,下调肾脏蛋白α-SMA表达,上调蛋白E-cadherin表达。（4）肾茶乙醇提取物可调节HN小鼠肠道微生物的菌群结构,降低拟杆菌属（Bacteroides）和另枝菌属（Alistipes）的相对丰度,增加毛螺菌科NK4A136群（Lachnospiraceae＿NK4A136＿group）和阿克曼氏菌属（Akkermansia）的相对丰度。（5）小鼠肠菌16S r DNA测序结果显示,抗生素可抑制除变形菌门（Proteobacteria）之外的大部分肠菌的相对丰度。（6）给予抗生素后,HN小鼠SUA、肝脏PRPS蛋白表达、肾脏GLUT9、URAT1表达上调,肾脏OAT1、ABCG2蛋白表达下调,Cur下调;此时,肾茶乙醇提取物对小鼠SUA无显著调节作用,可降低肝脏PRPS蛋白表达以及肾脏GLUT9、URAT1表达,上调肾脏OAT1、ABCG2蛋白表达。（7）给予抗生素后,HN小鼠出现肾脏组织学病变,肾脏炎症因子蛋白表达上调,NLRP3、TLR4/MYD88以及NF-κB炎症相关通路活化,肾茶乙醇提取物给药可改善受损的肾结构和肾脏炎症反应。（8）抗生素给药后,HN小鼠的Scr和BUN上调,Ccr下调,肾脏蛋白α-SMA表达上调,E-cadherin表达下调;肾茶乙醇提取物可显著逆转上述生化指标及肾脏蛋白表达。（9）网络药理学研究结果显示5,3’-二羟基-7,4’-二甲氧基黄酮、4’,5,6,7-四甲氧基黄酮和甜橙黄酮可能为肾茶治疗HN的化合物成分。（10）在尿酸钠诱导的NRK-52E细胞模型中,5,3’-二羟基-7,4’-二甲氧基黄酮、4’,5,6,7-四甲氧基黄酮和甜橙黄酮均显著下调尿酸转运体GLUT9、URAT1,上调OAT1、ABCG2的蛋白表达水平,并抑制炎症因子白细胞介素-1β（Interleukin-1β,IL-1β）、白细胞介素-18（Interleukin-18,IL-18）、白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）、单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α,TNF-α）蛋白表达水平以及NLRP3通路、TLR4/MYD88通路以及NF-κB通路的活化,显著下调Collagen1、α-SMA的蛋白表达。结论:（1）肾茶70%乙醇提取物能够显著降低PO诱导的高尿酸血症小鼠的血尿酸水平。（2）肾茶70%乙醇提取物能够调节高尿酸血症肾病小鼠肠菌菌群结构,抑制其肝脏XOD的活力和PRPS的蛋白表达,调节小鼠肾脏尿酸转运体的蛋白表达,以降低血尿酸水平,并通过抑制肾脏NLRP3通路、TLR4/MYD88通路以及NF-κB通路的活化,降低炎症因子的表达水平,减缓肾脏纤维化进程,改善肾脏损伤。（3）抗生素减少了小鼠肠菌的多样性,且抑制了除变形菌门（Proteobacteria）外大部分肠菌的分布水平,在此情况下肾茶70%乙醇提取物可下调HN小鼠肠道内致病菌变形菌门（Proteobacteria）和厚壁菌门（Firmicutes）的相对丰度,上调益生菌疣微菌门（Verrucomicrobia）的相对丰度,调节小鼠肠菌稳态,但是其对于致病菌拟杆菌门（Bacteroidetes）相对丰度的上调阻碍了小鼠肾功能的改善。（4）肾茶中的活性化合物5,3’-二羟基-7,4’-二甲氧基黄酮、4’,5,6,7-四甲氧基黄酮和甜橙黄酮可显著改善尿酸钠诱导的NRK-52E细胞损伤并减少胞内尿酸蓄积。