【摘 要】
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食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,其五年生存率不足25%。ESCC的发生、发展是一个环境-遗传-基因相互作用、多阶段演进的复杂过程,深入探究ESCC发生、发展过程中相关的临床特征和分子特征,是改善ESCC患者早期诊断、精准治疗和康复策略的重要基础。传统的生物医学常以单个分子(基因、转录本或蛋白质)具体功能
【基金项目】
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国家自然科学基金项目(U1604191);
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食管鳞状细胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,其五年生存率不足25%。ESCC的发生、发展是一个环境-遗传-基因相互作用、多阶段演进的复杂过程,深入探究ESCC发生、发展过程中相关的临床特征和分子特征,是改善ESCC患者早期诊断、精准治疗和康复策略的重要基础。传统的生物医学常以单个分子(基因、转录本或蛋白质)具体功能为研究对象,其可在一定程度上揭示分子水平上的生命活动特征,但从系统、整体等多角度的探索较为缺乏。随着计算机技术的发展,机器学习、深度学习、数据挖掘技术和生物信息学在肿瘤研究领域得到越来越多的应用。本研究依据ESCC基因表达谱数据、生物分子互作网络、免疫细胞数据,以机器学习算法、基因共表达网络分析为基本工具,针对ESCC分子特征、肿瘤分类、特征选择和预后模型建立等相关问题展开研究,并在机器学习算法基础上提出了新的ESCC基因表达谱数据分析方法。本文主要研究内容如下:采用多种机器学习算法,筛选并验证ESCC预后相关关键基因。本研究综合检索以往ESCC相关研究,提取到38项研究中报道的48个与ESCC患者生存、复发或治疗相关的基因;针对ESCC生物标志物可重复性差的问题,本研究提供两种策略进行ESCC生物关键分子挖掘和验证。第一,本研究提出综合多种机器学习算法和Cox比例风险回归算法,建立多个相互独立的预后模型,共同决策、选择最佳预后因素。将在多种方法中均标注为重要的分子变量,确定为预后相关关键分子,并在独立样本集中进行验证,为临床应用提供依据。确定SFN可作为ESCC潜在的预后分子靶标。第二,由于数据集中自变量为生存类型数据,本研究利用四种基于生存数据的特征重要性评价方法(单因素生存分析、随机生存森林、LASSO-Cox和Rbsurv),评估所有48个分子的预后相关性。最后联合多种特征筛选方法所得结果,构造了预后预测性能更好的特征。基于ESCC差异表达分子相互作用网络模块和机器学习算法,探究ESCC分子特征及分子网络模块的预后作用。本研究首先利用ESCC差异表达基因和差异表达蛋白进行生物学富集分析,探索ESCC的分子特征;随后应用Netbox分子互作查询工具,建立分子网络模块(指纹基因集),并应用随机生存森林算法筛选各个模块ESCC预后相关基因,应用多因素Cox回归方法构建分子模块特征;随后,使用LASSO-Cox算法筛选预后相关的模块特征,并建立纳入多个分子模块特征的ESCC预后模型。结果表明,基于多个分子网络模块建立的预后模型,预后预测效能显著优于单个分子网络模块。肿瘤转移是导致ESCC预后差的关键因素之一,淋巴结转移是肿瘤转移的一种方式。ESCC淋巴结转移相关分子机制尚不明确,针对这一问题,本研究利用机器学习工具做出如下探索。以m RNA表达谱数据为基础,首先应用机器学习算法筛选淋巴结转移相关基因,并建立ESCC淋巴结转移诊断模型;随后通过富集分析探究了淋巴结转移相关分子的生物学意义,挖掘与ESCC淋巴结转移相关的重要生物学通路。最后,为探究不同特征选择算法对ESCC淋巴结转移预测模型的影响,本研究提出一种基于随机森林的特征选择方法Boruta-rf,用于ESCC淋巴结转移相关重要分子的筛选,结果表明其效果优于Boruta算法。免疫治疗是众多ESCC治疗方案中最具潜力的方法之一,本研究从免疫角度出发,根据ESCC肿瘤组织免疫特征,建立ESCC诊断、预后相关模型。首先,采用CIBERSORT和ESTIMATE方法计算每个样本的免疫特征,并利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)方法,最终挖掘到8个与免疫细胞溶解活性相关的基因,可作为潜在的ESCC免疫治疗参考靶点。然后,依据LASSO-Cox算法筛选样本免疫特征,并建立ESCC诊断模型,该模型在测试集和外部验证集中均有较好的诊断性能。随后,为了进一步探究免疫特征筛选对诊断模型的影响,我们提出一种基于特征扩充和XGBoost算法的特征选择算法Boruta-XGB。分别利用Boruta、Boruta-rf和Boruta-XGB筛选的免疫特征构建ESCC诊断模型,结果表明,Boruta-XGB特征筛选效果最佳。最后,基于免疫特征构建免疫评分,并联合临床特征和免疫评分构建Nomogram图,其构造的Nomogram-score为预后风险因素。
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