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糖尿病发病机制复杂多样,研究发现,血清IL-1β、IL-6和TNF-α等炎症因子浓度升高与2型糖尿病（T2DM）和胰岛素抵抗（IR）有关。有观点认为,T2DM和自身免疫系统有关,T2DM患者TLR2、TLR4的表达水平显著升高,激活TLR2、TLR4相关信号通路,因此,T2DM与TLRs介导的自身免疫炎症有密切联系。桑叶（Morus alba L.）分布于亚洲、非洲、美洲和大洋洲等地,可用于风热感冒,肺热燥咳,具有疏风散热、清肺润燥、清肝明目的功效。《本草纲目》记载,桑叶茶是治疗糖尿病一种有效治疗药物。现代药理学研究表明,桑叶具有降糖作用,主要降糖成分为桑叶总多糖和野尻霉素（DNJ）,抑制α-葡萄糖苷酶活性和抗β细胞凋亡等。前期实验证实,桑叶能够下调KKAy小鼠胰腺TLR2、TLR4表达量,本实验将进一步探讨桑叶通过TLRs和胰岛素通路抗炎治疗T2DM及IR机制,为桑叶开发成为辅助糖尿病用药提供新思路和新手段。本实验总共两部分:（一）采用高脂高糖饮食结合小剂量多次腹腔注射链脲佐菌素（STZ）诱导T2DM小鼠模型,对桑叶水提物降糖和抗炎作用进行药效学评价。实验分为正常对照组、模型组、二甲双胍组、桑叶水提物低（2 g/kg）剂量组、桑叶水提物中（4 g/kg）剂量组和桑叶水提物高（8 g/kg）剂量组。连续灌胃给药10周,其中正常对照组、模型组小鼠灌胃等量动物饮用水。给药期间,每周于同一时间点测量空腹血糖和体重;于给药第6、8和10周测量小鼠24小时进食量、饮水量和口服葡萄糖耐量实验。给药10周后,ELISA法测量小鼠血清中胰岛素、TNF-α、IL-1β和IL-6含量,用酶标仪法检测血清中总胆固醇和甘油三脂含量。结果表明,与模型组比较,桑叶水提物高剂量组（8 g/kg）血糖显著降低（p＜0.05）;与模型组比较,给药各组小鼠体重有升高趋势,但与模型组比较,但未见显著性差异。桑叶水提物各剂量组小鼠饮水量显著性低于模型组（p＜0.01）。第6、8、10周,桑叶水提物高（8 g/kg）剂量组的口服葡萄糖耐量曲线下面积显著小于模型组（p＜0.05,或p＜0.01）。桑叶水提物各剂量组血清胰岛素含量均显著高于模型组（p＜0.01）。桑叶水提物各剂量组的血清中TNF-α含量均显著小于模型组（p＜0.01）。桑叶水提物各剂量组小鼠的甘油三酯含量均显著小于模型组（p＜0.01）。实验结果说明,桑叶水提物可以明显改善T2DM小鼠糖耐量异常情况,降低炎症因子水平,增加胰岛素分泌,改善糖尿病症状,并表现出较好的降脂作用。（二）对桑叶水提物的降血糖机制进行探讨。先采用实时荧光定量PCR法检测T2DM模型小鼠肌肉、肝脏、脂肪组织的TLR1-9、InsR、IRS1、GLUT4mRNA表达量,考察桑叶水提物对胰岛素敏感组织在TLRs和胰岛素信号转导通路相关元件在基因水平上是否有影响,结果表明,与模型组比较,桑叶水提物对T2DM小鼠肝脏TLR7、9 mRNA的表达量显著性降低（p＜0.01）;与模型组比较,桑叶水提物低（2 g/kg）剂量组肌肉组织的TLR2 mRNA表达量显著性降低（p＜0.01）;与模型组比较,桑叶水提物低（2 g/kg）剂量和桑叶水提物高（8 g/kg）剂量显著升高T2DM小鼠脂肪组织InsR、IRS1 mRNA表达量（p＜0.05）;再采用蛋白免疫印迹法检测肌肉组织和肝脏组织IKK、TRAF6、NF-κB p65、MyD88、TLRs 蛋白表达量,以及脂肪组织中 PI3K p85、InsR、phospho IRS1、IRS1、GLUT4 蛋白表达量。考察桑叶水提物对胰岛素敏感组织在TLRs及其下游信号元件和胰岛素信号转导通路相关元件在蛋白水平上是否有影响,结果表明,与模型组比较,桑叶水提物对T2DM 小鼠肝脏 TLR 通路下游信号元件,IKKα、IKK β、TRAF6、NF-κB p65、MyD88未见显著性的影响;与模型组比较,桑叶水提物剂量组肌肉组织TLR2、TRAF6、NF-κB p65、MyD88蛋白表达量可显著降低（p＜0.01）;桑叶水提物显著升高T2DM小鼠脂肪组织InsR、IRS1蛋白表达量（p＜0.05,或p＜0.01）;与模型组比较,桑叶水提物能显著降低T2DM小鼠脂肪中phospho IRS1蛋白表达量（p＜0.01）。提示,桑叶水提物降糖可能是通过MyD88依赖通路降低T2DM小鼠肌肉组织TLR2、MyD88、TRAF6、NF-κB表达;增高脂肪组织中IRS1和InsR的表达量,降低phospho IRS1水平,二者共同发挥作用,改善糖尿病症状。综上,桑叶水提物能够降低口服糖耐量曲线下面积,降低血清中TNF-α、IL-6含量,降低TLR2、MyD88、TRAF6和NF-kB蛋白表达水平,升高IRS1和InsR蛋白表达量,降低phospho IRS1蛋白表达,提示桑叶水提物能够通过改善胰岛素通路异常和抗炎作用,降低胰岛素抵抗,改善T2DM小鼠症状的作用,具有开发成为抗炎改善胰岛素抵抗多靶点药物的潜力。