【摘 要】
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目的:研制结合雌激素脂质体温敏凝胶,对其处方组成及制备工艺进行筛选和优化,并对体内外性质进行研究。方法:1.建立HPLC测定CE脂质体含量的分析方法。低温超速离心检测包封率,单因素实验与Box Behnken Design响应面法相结合筛选并预测最优处方。2.建立用HPLC对CE脂质体温敏凝胶进行含量测定的方法。选择综合评分的方式,将胶凝温度及CE含量进行赋分,以单因素实验为前提,选择星点设计法得
【基金项目】
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新疆维吾尔自治区重大科技专项“马产业加工关键技术研发与集成示范”（2017A01002）；
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目的:研制结合雌激素脂质体温敏凝胶,对其处方组成及制备工艺进行筛选和优化,并对体内外性质进行研究。方法:1.建立HPLC测定CE脂质体含量的分析方法。低温超速离心检测包封率,单因素实验与Box Behnken Design响应面法相结合筛选并预测最优处方。2.建立用HPLC对CE脂质体温敏凝胶进行含量测定的方法。选择综合评分的方式,将胶凝温度及CE含量进行赋分,以单因素实验为前提,选择星点设计法得到最优处方。3.选择Franz扩散池法,对CE脂质体温敏凝胶进行体外释放度考察。4.采用流变仪,分别对模拟阴道液稀释前后的CE脂质体温敏凝胶进行剪切速率扫描、温度扫描及角频率扫描,分析流变学特性。5.荧光成像法研究阴道滞留性。对小鼠阴道给予CE脂质体温敏凝胶,检测阴道局部荧光强度及滞留时长。6.切除大鼠双侧卵巢,连续阴道给药12天,以阴道涂片计数、阴道切片镜检初步评估药效,并评价药物对血清雌二醇及子宫的影响。结果:1.所建立的HPLC测定CE脂质体及CE脂质体温敏凝胶含量的分析方法可靠,符合2020版《中国药典》分析方法验证指导原则相关要求。2.以逆向蒸发法制CE脂质体,处方及工艺确定如下:胆固醇0.0300 g,磷脂0.1236 g,乙醇18 m L,以脂材:API=7.11:1.00称取API,用5 m L PBS溶解,与脂材的醇溶液混合,超声15 min,55℃真空旋蒸至形成胶态,滴入3.67 m L水化介质PBS,降低压力旋转蒸发直到凝胶脱落,持续0.5 h即得。包封率为（93.99±0.92）%（n=3）。TEM观察其形态为粒度均匀的球状物,粒径（194.40±2.20）nm,PDI=0.06,Zeta电位（-24.13±0.25）m V。动态透析法测得CE脂质体10 h累计释放度为（79.35±4.66）%,48h累计释放度达（91.52±1.57）%（n=3）,与一级动力学方程拟合较好（R=0.9788）。3.冰浴磁力搅拌制含CE脂质体的温敏凝胶,当波洛沙姆407、波洛沙姆188质量分数分别为14.60%、3.60%时,综合评分最高,为（90.50±0.23）（n=3）。制得CE脂质体温敏凝胶室温下为乳白色半透明均匀液体,p H为7.19±0.02,粒度主要分布于（204.60±2.14）nm,分散系数0.134;温度升至33.0℃时,立即相变为乳白色半透明半固体。扫描电镜观察CE脂质体温敏凝胶相变前为片层状结构,相变后层状结构膨胀,体系交联紧密。4.Franz扩散池法测得CE脂质体温敏凝胶0～2 h释放较快,2～48h释放渐趋缓慢,48 h累计释放度为（77.82±0.75）%（n=3）。与Higuchi方程拟合较好（R=0.9937）。5.CE脂质体温敏凝胶在室温和体温条件分别呈牛顿流体和假塑性流体。复合黏度随升温迅速增加,34.43℃左右逐渐平稳。6.荧光标记的CE脂质体温敏凝胶给药8 h后在小鼠阴道处仍可见荧光信号,分布较均匀,对照组2 h荧光信号已基本消失。7.手术后大鼠失去卵巢功能,生存状态良好。连续阴道给予CE脂质体温敏凝胶后,阴道涂片出现大量成片角化细胞,阴道黏膜轻、中度角化增厚。各剂量组相较空白组阴道黏膜厚度显著增加（p＜0.01）;子宫内膜及子宫系数变化不明显（p＞0.05）;雌二醇有一定程度升高（p＜0.01）。肝功指标组间差异不明显（p＞0.05）。结论:1.所建立高效液相色谱分析方法可用于CE脂质体及CE脂质体温敏凝胶的分析检测。2.所得CE脂质体有较高包封率,具备圆球状、大小均匀的微观结构。所得CE脂质体温敏凝胶在体温条件相变,可增强阴道给药后的滞留性。3.CE脂质体温敏凝胶可一定程度增厚卵巢切除大鼠阴道黏膜厚度,对子宫无显著影响,其药效及用药安全性得到了初步验证。
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