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奥氮平作为非典型的抗精神病药,在临床上使用非常广泛,主要用于治疗精神分裂症、双相障碍等精神疾病。前临床的研究表明,急性奥氮平会选择性地抑制啮齿类动物的条件躲避反应,而奥氮平的重复用药,会导致这种抑制效应逐渐加强,即产生敏化。条件躲避反应范式是测量抗精神病药的抗精神病效应的有效行为范式,本研究使用条件躲避反应范式来研究奥氮平的敏化的机制。药物敏化测试分为诱导阶段和随后的表达阶段。在诱导阶段,经过条件躲避反应训练后的大鼠接受奥氮平或溶媒的处理（3-5天）,同时记录每天的条件躲避反应次数。两天的再训练后进入表达阶段,此时所有大鼠接受一次奥氮平的处理,通常奥氮平激发测试阶段奥氮平处理组的条件躲避反应会比溶媒组更低。本研究采用条件躲避反应范式探究急慢性的奥氮平的处理对大鼠条件躲避反应的影响及其神经受体机制。以往的研究显示多巴胺D2受体和5-HT2A受体可能参与奥氮平对条件躲避反应的急慢性抑制和奥氮平敏化调节,但并不清楚其中枢机制。鉴于抗精神病药处理会引起内侧前额叶以及伏隔核壳区的这两种受体表达增高,本研究假设以上两个脑区的D2受体和5-HT2A受体在奥氮平敏化调节中起着重要作用。因此,本研究通过中枢脑定位微量给药的药理学方法来验证这个假设。研究一,考察内侧前额叶的多巴胺D2受体如何调控奥氮平对条件躲避反应的急性抑制效应及奥氮平敏化。本研究分为三个实验。实验一考察在敏化诱导阶段激活内侧前额叶的多巴胺D2受体对条件躲避反应以及奥氮平敏化的影响。实验中,SD雄性大鼠经过10天条件躲避反应训练并且习得了条件躲避反应（>70%躲避比例）,随后在大鼠内侧前额叶（AP:+3.2毫米、ML:±0.75毫米、DV:-2.5毫米）埋植套管。术后恢复7天,进行三次奥氮平测试（每两天进行一次）。每天测试中,大鼠在注射奥氮平（0.0、2.0毫克/千克,皮下注射）的45分钟后在内侧前额叶微量注射多巴胺D2受体激动剂喹吡罗（0.0、5.0和10.0微克/0.5微升/每侧）,10分钟后进行条件躲避反应测试（敏化诱导阶段）。两天条件躲避反应再训练后进行奥氮平（1.0毫克/千克,皮下注射）的激发测试（敏化表达阶段）,1小时后进行条件躲避反应测试。实验二考察敏化表达阶段激活D2受体对奥氮平敏化表达的影响。程序与实验一类似,但不同于之处是仅在敏化表达阶段进行脑内微量注射喹吡罗（0.0、5.0和10.0微克/0.5微升/每侧）。实验三考察在敏化表达阶段抑制内侧前额叶的D2受体对奥氮平敏化表达的影响。基本实验过程都与实验二相同,不同之处是在敏化表达阶段脑内微量注射D2受体的拮抗剂雷氯必利（0.0和10微克/0.5微升/每侧）。结果显示:敏化诱导阶段或敏化表达激活内侧前额叶的D2受体都不影响奥氮平敏化的形成和表达;在敏化表达阶段阻断内侧前额叶的D2受体也不影响奥氮平敏化表达,却会增强奥氮平对条件躲避反应的急性抑制效应。研究二,考察激活伏隔核壳区的多巴胺D2受体如何调控奥氮平对条件躲避反应的急性抑制效应及奥氮平敏化。本研究分为两个实验,分别在奥氮平敏化诱导阶段（实验一）和敏化表达阶段（实验二）激活伏隔核壳区的D2受体,考察其对条件躲避反应及奥氮平敏化的影响。基本的实验方法与研究一中的实验一和二相同,不同之处是在大鼠伏隔核壳区（AP:+1.5毫米、ML:±1.0毫米、DV:-5.5毫米）埋植套管。实验一中,在敏化诱导阶段于伏隔核壳区进行脑内微量注射喹吡罗（0.0、5.0和10.0微克/0.5微升/每侧）。实验二中,在敏化表达阶段于伏隔核壳区进行脑内微量注射喹吡罗（0.0和10.0微克/0.5微升/每侧）。结果显示:敏化诱导阶段激活D2受体会减弱奥氮平对条件躲避反应的急性抑制效应,但不影响敏化表达;在敏化表达阶段激活伏隔核壳区D2受体会减弱奥氮平敏化表达。研究三,考察激活内侧前额叶或伏隔核壳区的5-HT2A受体如何调控奥氮平对条件躲避反应的急性抑制效应及奥氮平敏化。本研究分为两个实验,分别在敏化诱导阶段激活内侧前额叶（实验一）或伏隔核壳区（实验二）的5-HT2A受体,考察其对奥氮平敏化的影响。实验的方法与研究一中实验一相同,不同之处是在敏化的诱导阶段在内侧前额叶（实验一）或伏隔核壳区（实验二）进行脑内微量注射5-HT2A受体激动剂TCB-2（0.0、0.4和4.0微克/0.5微升/每侧）。结果显示:敏化诱导阶段激活内侧前额叶或伏隔核壳区的5-HT2A受体均不影响奥氮平敏化的形成与表达。结合以上三个研究,发现如下:（1）敏化诱导阶段激活伏隔核壳区D2受体会减弱奥氮平对条件躲避反应的急性抑制效应,而敏化表达阶段激活伏隔核壳区的D2受体会减弱奥氮平表达;（2）敏化诱导阶段激活内侧前额叶的多巴胺D2受体不会影响奥氮平敏化及表达,在表达阶段抑制内侧前额叶的D2受体也不会影响奥氮平敏化表达;（3）敏化诱导阶段激活内侧前额叶或伏隔核壳区的5-HT2A受体并不影响奥氮平敏化的发展及表达。本研究揭示了伏隔核壳区的D2受体在奥氮平敏化表达中的重要作用。此外本研究也显示以伏隔核壳区的D2受体为靶向目标,对调节奥氮平长期治疗效果的表达可能具有促进作用。理论上,本研究有助于提高人们对抗精神病药敏化的神经机制的了解,进一步认清抗精神病药的治疗机制;现实方面,本研究也有助于对精神疾病患者的用药进行更好地指导。