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背景和目的肺癌（Lung cancer）是世界上发病率第二的恶性肿瘤,最新数据表明,随着环境恶化、精神压力、饮食作息、人口老龄化等多种因素的影响,肺癌已是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,并且近年来有逐步上升的趋势,严重危害着人们的健康。肺癌中以非小细胞肺癌（NSCLC）这一类型较常见,约占85%。由于早期临床症状非常轻微、甚至可无任何不适,所以容易误诊和漏诊,大多数NSCLC患者确诊时已处于中晚期,错过了最佳治疗时机,丧失了根治性手术的机会,治疗方式上多局限于放疗、化疗,若有驱动基因如表皮生长因子受体（EFGR）敏感突变、间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者,可选择分子靶向治疗,如吉非替尼、克唑替尼等。但NSCLC患者接受一线及二线治疗后仍会出现复发和转移,且放化疗毒副作用较大,预后较差,5年生存率较低。由此可见,寻找新的治疗方法延长晚期NSCLC患者的生存时间和提高生存质量显得尤其重要。但目前NSCLC三线治疗可以选择的标准方案较少,因此如何让更多的晚期NSCLC患者获益是目前亟需解决的问题。随着不同治疗机制药物联用的广泛推广,以及抗血管生成治疗和免疫治疗等新型治疗方式的不断涌现,“去化疗”模式引起了人们的关注。有很多研究证实免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物在抗癌机制上能够相互促进。肿瘤的生长往往和异常血管密切相关,在血管内皮生长因子（VEGF）等的作用下,新生的肿瘤血管常有异常的形态和结构,内皮细胞的连接不够紧密,容易渗漏,局部组织的血流量供应不够,加重了肿瘤微环境（TME）缺氧,使免疫细胞功能受损。而抗血管生成药物能靶向抑制VEGF/VEGFR,阻止肿瘤组织中异常的血管生成,还可以使异常的血管正常化,不仅改善了局部血液灌注,增强T淋巴细胞的浸润,而且血管正常化还抑制各种发挥负性调节效应的细胞,比如髓系抑制性细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等,同时又促进各种正向调节作用,比如能促进抗原提呈细胞的功能、强化效应淋巴细胞的作用,进而增强抗原呈递作用等。此外,在TME中,肿瘤细胞上表达的程序性死亡受体配体-1（PD-L1）、配体-2（PD-L2）可以与T细胞表面上的程序性死亡受体-1（PD-1）结合,从而抑制T淋巴细胞的激活。免疫检查点抑制剂（ICIs）中常见的PD-1抑制剂可以阻止PD-1与其配体结合,进而逆转免疫逃逸,激活效应T细胞、上调IFN-γ等抗肿瘤细胞因子的分泌,同时这些因子共同作用于血管,使肿瘤血管系统正常化,促进各种抗癌药物发挥作用,包括增强抗血管生成药物的作用。二者之间存在正反馈效应,两种药物联合可协同增效,理论上有较好抗肿瘤活性。本研究采用回顾性的方法,分析卡瑞利珠单抗联合安罗替尼三线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性,为卡瑞利珠单抗联合安罗替尼三线治疗晚期NSCLC提供一定的参考依据。资料和方法1一般资料严格遵守纳入、排除标准,整理并记录2019.05-2021.05期间就诊于郑州大学第一附属医院的94例晚期NSCLC患者的临床资料,主要涉及病理类型、临床分期、有无脑转移、治疗方法以及年龄、性别、基因突变、吸烟史、ECOG评分等基本信息。2 方法两组患者依照不同的三线治疗抗癌方案分类,对照组接受单用安罗替尼治疗;观察组接受免疫联合抗血管治疗,即卡瑞利珠单抗联合安罗替尼。两组患者治疗均每21天为1个周期。3 疗效、影响因素分析及安全性评价两组患者均在治疗后每2个周期评估治疗效果,根据RECIST1.1,分为CR、PR、SD、PD。次要终点是客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）,ORR等于CR、PR二者之和占CR、PR、SD、PD总和的百分比,DCR等于CR、PR与SD三者之和占CR、PR、SD、PD总和的百分比。无进展生存期（PFS）是主要的观察终点,在本研究中定义为从患者开始三线治疗的时间到发现疾病进展或死亡的时间,并分析影响PFS的因素。观察不良反应（AE）的发生情况,并根据CTCAE 5.0版进行分级。4 统计学分析采用SPSS 26:0软件进行统计学分析。定量资料用X±SD表示,用t检验或秩和检验比较;定性资料用[n（%）]表示,用χ2检验或用Fisher确切概率法比较。用Kaplan-Meier绘制生存曲线,用Log-rank检验比较组间PFS;采用COX回归分析影响PFS的因素。P＜0.05认为有统计学意义。结果1.一般资料比较:共有94例患者纳入分析,其中对照组50例,观察组44例。两组的病理类型、临床分期、有无脑转移、治疗方法以及年龄、性别、基因突变、吸烟史、ECOG评分等基本临床资料无统计学差异,具有可比性（P＞0.05）。2.疗效分析:（1）次要观察终点:观察组中13例PR、27例SD、4例PD,ORR为29.55%,DCR为90.91%;而在对照组中8例PR,34例SD,8例PD,ORR为16.00%,DCR为84.00%;虽然两组计算所得数值不同,但两组间ORR、DCR均无统计学差异（P＞0.05）。（2）主要观察终点:观察组与对照组的中位PFS分别为7.0个月、5.6个月,两组间差异有统计学意义（χ2=12.137,P＜0.001）3.PFS影响因素分析:单因素分析发现:治疗方法、临床分期及脑转移与患者PFS相关（P＜0.05）,其中有脑转移是患者PFS的危险因素（HR=2.419,95%CI:1.495-3.913）,ⅢB/C期、联合治疗是患者PFS的保护因素（HR=0.537,95%CI:0.318-0.907;HR=0.468,95%CI:0.294-0.745）;基因突变、性别等则与 PFS 无关（P＞0.05）。多因素分析发现脑转移及治疗方法是影响患者PFS的独立因素（P＜0.05）。4.不良反应:观察组中发生率较高的AE有骨髓抑制（61.36%）、乏力（50.00%）、消化道反应（43.18%）、高血压（22.73%）、口腔黏膜炎（20.45%）、肺部感染（15.91%）、甲状腺功能减退（15.91%）等。对照组中发生率较高的AE有乏力（68.00%）、骨髓抑制（52.00%）、消化道反应（42.00%）、高血压（38.00%）、肺部感染（20.00%）、口腔黏膜炎（18.00%）、手足综合征（16.00%）等。观察组各种AE发生率与对照组相比,除甲状腺功能减退及反应性毛细血管增生有差异外（P＜0.05）,其余均无统计学意义（P＞0.05）,≥3级AE发生率两组相比,差异无统计学意义（P＞0.05）。结论1.卡瑞利珠单抗联合安罗替尼三线治疗晚期NSCLC的疗效优于单用安罗替尼,且安全性良好。2.脑转移是预后的独立危险因素,免疫联合抗血管生成治疗是预后的独立保护因素。3.卡瑞利珠单抗联合安罗替尼可作为晚期NSCLC三线治疗方案的选择之一。