【摘 要】
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研究背景:脓毒症是一种宿主对病原体感染出现免疫反应失调,导致危及生命的全身多器官功能障碍综合征。脓毒症相关的血小板减少被认为是导致脓毒症患者出现不良预后的危险因素之一。纠正脓毒症相关的血小板减少能够有效改善脓毒症患者的预后。然而,目前治疗脓毒症相关血小板减少的手段有限且伴随相应的副作用。因此,有必要进一步寻找有效改善血小板减少的替代治疗方案。既往有研究表明,Interleukin-21（IL-21
【基金项目】
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广东省医学科学技术研究基金（B2014377）； 佛山市卫生和计生局医学科研课题（20190036）；
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研究背景:脓毒症是一种宿主对病原体感染出现免疫反应失调,导致危及生命的全身多器官功能障碍综合征。脓毒症相关的血小板减少被认为是导致脓毒症患者出现不良预后的危险因素之一。纠正脓毒症相关的血小板减少能够有效改善脓毒症患者的预后。然而,目前治疗脓毒症相关血小板减少的手段有限且伴随相应的副作用。因此,有必要进一步寻找有效改善血小板减少的替代治疗方案。既往有研究表明,Interleukin-21（IL-21）可在体外通过刺激巨核细胞发育促进血小板生成,且脓毒症新生儿体内IL-21水平升高,但IL-21在脓毒症中对巨核细胞的影响及作用机制尚不清楚。因此本研究旨在:1.探讨脓毒症患者体内IL-21水平是否升高,并且是否与血小板参数及炎症细胞因子之间存在相关性;2.探讨使用IL-21治疗是否能促进脓毒症小鼠的巨核细胞生成,改善血小板减少症;3.探讨IL-21对巨核细胞系造血的调节方式以及其潜在的作用机制。研究方法:1.采用回顾性研究方法,比较脓毒症患者与非感染患者临床指标及实验室指标是否存在差异,相关性分析评价IL-21是否与血小板参数及相关炎症因子之间存在相关性;2.使用IL-21处理脓毒症小鼠,评价IL-21对脓毒症小鼠骨髓巨核细胞造血、血小板生成以及生存率的影响;3.在体外实验使用IL-21处理人原始巨核系细胞（Dami和Meg-01细胞）,通过CCK-8、EdU、TUNEL、Annexin V/PI流式细胞分析确定IL-21对细胞增殖和凋亡的影响;通过PCR、Western Blot和免疫荧光染色检测巨核细胞IL-21受体（IL-21R）和凋亡相关蛋白的表达;通过流式细胞术检测CD41a+/CD42b+细胞的比例评估巨核细胞分化;Western Blot检测PI3K/AKT信号通路相关蛋白的表达,阐明IL-21调节巨核细胞系造血的相关机制。研究结果:1.脓毒症患者血浆IL-21水平及平均血小板体积（MPV）较对照组明显升高,血小板计数较对照组降低（P＜0.05）;IL-21与血小板计数呈负相关,而与TPO、IL-6呈正相关（P＜0.05）。2.IL-21处理的脓毒症小鼠骨髓巨核细胞比例及血小板计数较未经IL-21处理的脓毒症小鼠升高（P＜0.05）,IL-21可延长脓毒症小鼠中位生存时间。3.体外实验显示IL-21能够促进巨核细胞增殖,减少细胞凋亡,促进巨核细胞分化;IL-21可降低细胞凋亡相关蛋白p21和Bax的表达水平,增强Bcl-2、PI3K的表达和AKT的磷酸化;敲低IL-21R表达和用PI3K抑制剂处理巨核细胞可减弱IL-21对巨核细胞增殖、促分化和抗凋亡的影响。结论:IL-21水平在脓毒症患者中升高;且IL-21可以通过刺激骨髓巨核细胞造血,从而改善脓毒症小鼠的血小板减少;IL-21可以通过激活PI3K/AKT信号通路调节巨核细胞增殖、分化和凋亡。
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