【摘 要】
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目的头颈部鳞癌在全身恶性肿瘤中占据重要组成部分,而口腔鳞状细胞癌中的舌鳞状细胞癌在头颈部鳞癌中又是最多见者,其致病原因纷繁复杂,包括遗传,长期慢性炎症刺激,长期接触X射线,尖锐牙尖或不良修复体刺激,吸烟,咀嚼槟榔等不良生活习惯等[1]。目前治疗口腔鳞癌主要依赖于手术治疗及术后放疗,而对于可用于临床治疗且效果显著的化疗药物逐渐被关注,因此探究新的治疗口腔鳞癌的靶向新药物并探究其作用机制成为目前亟待解
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目的头颈部鳞癌在全身恶性肿瘤中占据重要组成部分,而口腔鳞状细胞癌中的舌鳞状细胞癌在头颈部鳞癌中又是最多见者,其致病原因纷繁复杂,包括遗传,长期慢性炎症刺激,长期接触X射线,尖锐牙尖或不良修复体刺激,吸烟,咀嚼槟榔等不良生活习惯等[1]。目前治疗口腔鳞癌主要依赖于手术治疗及术后放疗,而对于可用于临床治疗且效果显著的化疗药物逐渐被关注,因此探究新的治疗口腔鳞癌的靶向新药物并探究其作用机制成为目前亟待解决的问题。目前已研究证实脑源性神经营养因子BDNF/酪氨酸激酶受体B TrKB（tyrosine kinase receptor B）在卵巢癌,肝癌,喉癌等恶性肿瘤中高表达,且通过使用TrKB抑制剂K252a（特异性较强的酪氨酸激酶抑制剂,本质上是一种生物碱）作用于这些细胞,TrKB表达下调,均证明了 K252a对该细胞的抑制作用[2],影响了肿瘤细胞的增殖,迁移,凋亡等过程。而对于口腔鳞状细胞癌尤其是舌鳞癌,TrKB表达量高低,使用K252a后对其生物学行为的影响以及可能的作用机制尚未见研究或报道。以往研究证实,TrKB可能通过Src/AKT途径影响肿瘤细胞的增殖,侵袭等过程,且目前已证实肿瘤细胞发生周围及远处转移的重要原因中,上皮-间质转化首当其冲[3,4],而TrKB是否通过EMT过程作用于舌鳞癌细胞及该过程与Src/AKT通路的相关性,鲜有研究。故考虑使用TrKB抑制剂K252a,观察其对舌鳞癌细胞增殖,迁移,侵袭等生物学行为的影响,再深入探究其是否通过Src/AKT通路及相关因子影响上皮-间质转化的机制影响舌鳞癌细胞,从而对舌鳞癌的靶向用药提供新的思路与参考。实验方法1.先通过稀释为不同浓度梯度的K252a进行CCK-8实验,检测该药物对舌鳞癌细胞的抑制作用,筛选出最佳浓度用于后续实验。2.根据筛选浓度进行划痕实验及transwell小室实验,观察细胞迁移及侵袭情况,研究K252a对舌鳞癌细胞迁移及侵袭能力较之对照组,是否具有统计学意义。3.通过qRT-PCR,蛋白免疫印迹,免疫荧光等实验,验证TrKB在舌鳞癌细胞中的表达量并通过抑制TrKB,以探究Src/AKT通路是否被阻断,EMT相关因子E-Cadherin表达量的变化,凋亡相关因子表达量的变化,以验证TrKB调控舌鳞癌细胞系的作用机制。结果1.TrKB抑制剂K252a对舌鳞癌细胞具有明显的抑制作用,且随着时间延长,浓度的升高,抑制作用愈发明显。2.TrKB在舌鳞癌细胞中高表达,TrKB抑制剂K252a作用于舌鳞癌细胞后,可下调TrKB表达。3.K252a组与对照组相比,舌鳞癌细胞侵袭及迁移能力均呈现不同程度的下降趋势,c-Src,AKT,PI3K P85 mRNA,蛋白表达量及平均免疫荧光强度呈现下降趋势,E-Cadherin mRNA,蛋白表达量及荧光强度则呈现上升趋势,表明加入TrKB抑制剂K252a后,可通过阻断Src/AKT通路抑制EMT过程的发生。4.K252a组与对照组相比,凋亡相关因子Bcl-2,c-myc mRNA表达量呈现出与P53 mRNA截然相反的下降趋势,证明舌鳞癌细胞的凋亡可能受到Bcl-2,c-myc,P53等基因不同程度的影响。结论TrKB在舌鳞癌细胞中高表达,使用TrKB抑制剂K252a作用于舌鳞癌细胞后,可通过上调P53,下调Bcl-2,c-myc,且阻断c-Src/PI3K/AKT通路抑制EMT过程的发生,从而发挥抗肿瘤的作用。
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