目的:脑卒中一直以来都是严重困扰人类康健的疾病,其并发症的多发也给疾病本身的结果及预后情况带来了影响。卒中后抑郁就是其常见并发症之一,它很大程度上引起卒中患者情感问题并使神经功能康复疗效减弱和死亡率提升。到现在为止我们对卒中后抑郁发病机制仍然较模糊。近来有研究发现其与基因甲基化修饰水平密切相关。本实验主要研究作为去甲基化修饰的重要表观遗传修饰中的DNA羟甲基化修饰及TET酶在卒中后抑郁的作用。方法:将8周的雄性ICR、体重约25-28g的小鼠用于本次实验,采用随机表法将小鼠随机分成Sham（对照）组、I/R（缺血后再灌注）组、SIR（缺血后再灌注和应激）组,通过大脑中动脉闭塞（MCAO）模型和慢性束缚应激（CRS）模型构建卒中后抑郁小鼠模型,为了检测实验小鼠造模后抑郁样行为的存在,我们使用悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）来评估。然后取右侧脑组织,利用点杂交的方法检测对照与不同时间点造模小鼠脑内DNA 5-羟甲基化（5hmC）变化;TET酶家族1、2、3的转录水平改变的检测通过荧光定量PCR（qPCR）实验;采用Western免疫印迹实验检测TET酶蛋白表达量;随后采用了建立的化学标记和亲和纯化方法以及高通量测序方法对小鼠脑组织全基因组羟甲基化进行测序分析。根据测序结果,我们采用qPCR检测对照组与造模组Wnt2/β-Catenin/LEF1表达量;并经蛋白印迹检测炎症因子IL-18的水平。最后我们检测了临床卒中后抑郁患者外周血中5hmC含量。结果:我们利用大脑中动脉闭塞和慢性束缚应激试验相结合的实验建立卒中后抑郁（PSD）模型小鼠,后分别在IR3d、SIR3d、SIR7d、SIR14d通过强迫游泳实验（FST）和悬尾实验（TST）进行行为学检测证实在束缚应激第14天小鼠出现明显抑郁样表型。我们通过点印记检测DNA5hmC水平,发现IR3d时5hmC上升与相关研究结果一致,在暴露于束缚应激后5hmC水平在第14天下降有意义;同时我们检测脑组织相关Tet1/2/3 mRNA水平发现SIR小鼠中TET1、TET3 mRNA无明显变化,TET2 mRNA下降;并发现TET2酶的蛋白表达量也降低。全基因组羟甲基化测序分析显示基因组5hmC下调;动态羟甲基化基因座（DhMLs）大量富含淋巴增强因子（LEF1）结合基序;基因本体论（GO）分析显示5hmC基因座与Wnt信号通路、Ras蛋白信号、神经元发育等生物学过程高度相关;蛋白质相互作用分析发现与IL-18存在相关性。后续我们验证了 PSD小鼠脑组织Wnt2、β-Catenin和LEF1 mRNA水平表达下降且IL-18蛋白表达上调。临床患者外周血DNA5hmC的丰度也显著下降。结论:TET2调控5hmC下降参与了卒中后抑郁的发病机制。PSD小鼠中Wnt2、β-Catenin和LEF1表达下降,而IL-18表达升高。5hmC可以作为卒中后抑郁的生物标志物,成为早期诊断和治疗的新靶点。