【摘 要】
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NKG2D配体包括人的MICA/B和ULBPs和小鼠Rae-1、H60和Mult1等多个细胞表面蛋白。MICA/B在正常的上皮细胞不表达或表达水平很低,但在很多肿瘤细胞中表达水平大幅增加。MICA/B与活化的NK和T细胞表面的C型凝集素样受体NKG2D结合后,增加免疫细胞的杀肿瘤活性。传统的基因毒性化学抗癌药如5-氟尿嘧啶（5-Fluoro-2-Deoxyuridine,5-FU）和吉西他滨（Ge
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NKG2D配体包括人的MICA/B和ULBPs和小鼠Rae-1、H60和Mult1等多个细胞表面蛋白。MICA/B在正常的上皮细胞不表达或表达水平很低,但在很多肿瘤细胞中表达水平大幅增加。MICA/B与活化的NK和T细胞表面的C型凝集素样受体NKG2D结合后,增加免疫细胞的杀肿瘤活性。传统的基因毒性化学抗癌药如5-氟尿嘧啶（5-Fluoro-2-Deoxyuridine,5-FU）和吉西他滨（Gemcitabine,Gem）通过干扰细胞 DNA 复制发挥其抗肿瘤活性。此外,基因毒性药物激活ATM-Chk DNA损伤信号通路,引起细胞周期阻滞,抑制肿瘤细胞增殖。近二十年来的研究表明,基因毒性药物还可以诱导NKG2D配体表达,促进免疫细胞的抗肿瘤免疫活性并发挥其抗肿瘤作用。基因毒性药物诱导MICA/B表达的研究很多,其分子机制尚不完全明了。深入研究MICA/B在肿瘤细胞中的调控机制对于改善肿瘤免疫治疗有着重要意义。黄嘌呤氧化还原酶（Xanthine Oxidoreductase,XOR）是嘌呤分解代谢中的一种限速酶,该酶催化黄嘌呤羟基化为次黄嘌呤,进一步催化次黄嘌呤产生尿酸和ROS。本实验室的前期研究表明,DNA损伤通过XOR诱导尿酸产生并激活ERK信号通路,导致MICA/B表达水平增加。最近研究发现,尿酸结合TAK1激酶后使其保持在稳定的活性状态。根据这些研究结果推测,基因毒性抗肿瘤药物抑制DNA复制,引起细胞周期停滞和尿酸积累,从而激活TAK1及其下游MAPK和NF-κB通路,诱导NKG2D配体表达,发挥其抗肿瘤免疫的作用。本论文首先研究了 XOR是否参与基因毒性药物诱导MICA/B表达。经5-氟尿嘧啶和吉西他滨处理XOR过表达的MCF-7细胞发生尿酸积累,ERK磷酸化和MICA/B表达水平增加。ATM-Chk通路的特异性抑制剂或siRNA基因敲除ATM和,可阻断基因毒性药物诱导的尿酸产生、TAK1激活、ERK磷酸化和MICA/B表达。本论文进一步研究了基因毒性药物对TAK1及其下游的激酶的影响。基因毒性药物处理的HeLa细胞中的TAK1、JNK、p38和p65磷酸化水平呈时间和剂量依赖性增加。TAK1抑制剂5Z-7-oxozeaenol（5Z）和siRNA抑制基因毒性药物透导的JNK、p38和p65磷酸化和MCA/B表达。XOR特异性抑制剂别嘌呤醇（Allopurinol,AP）抑制吉西他滨诱导的TAK1、JNK、p38和p65磷酸化。吉西他滨处理XOR过表达的MCF-7细胞,TAK1、JNK、p38和p65磷酸化水平均显著增加。单钠尿酸盐（Monosodium Urate,MSU）处理 HeLa 细胞后,TAK1、NF-κB 和MAP激酶通路中的相关蛋白的磷酸化水平均成剂量和时间依赖性增加。TAK1 siRNA和5Z能抑制MSU诱导的MAP激酶激活和MICA/B表达。人的自然杀伤细胞系NK-92对经MSU处理的HeLa和HT-29细胞的杀伤力比未经MSU处理的对照组强。通过小鼠同系乳腺癌模型的研究发现MSU治疗可以抑制小鼠乳腺癌的生长和发生。综上所述,基因毒性药物通过激活ATM-Chk通路引起细胞周期阻滞和尿酸积累。尿酸激活TAK1及其下游的MAPK信号通路诱导MICA/B表达。抑制XOR和TAK1活性阻断了基因毒性药物诱导的MAP激酶激活和MICA/B表达。这些结果表明XOR的活性代谢产物尿酸在激活TAK1、诱导MICA/B表达和增强抗肿瘤免疫中发挥重要作用。本研究揭示了 DNA损伤调控NKG2D配体表达的一个新机制,对改善基因毒性药物介导的抗肿瘤免疫活性具有重要的指导意义。
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