目的 本研究通过流行病学调查和动物实验，探讨镉、砷对环境与职业镉、 砷接触人群以及镉、砷染毒动物肾脏损伤的联合毒作用特点，进行剂量-效应关 系分析，同时对镉、砷接触人群肾功能损害的基准剂量及其可信限下限（BMD 和BMDL，以确定毒作用的阈剂量或浓度）进行估算，为制订镉、砷联合作用 卫生标准、环境质量标准以及预防其对人体健康的损害提供毒理学依据。 方法 人群研究：选择砷污染地区人群、镉污染地区人群以及职业镉、砷 接触人群为调查对象；动物研究：给大鼠饮用水染毒，根据析因实验设计染毒剂 量（用不同浓度的镉、砷进行剂量组合）。接触标志物为尿镉（UCd）、尿砷（UAs）， 效应标志物有反映肾小管损害的尿β 2-微球蛋白（Uβ 2-MG）和尿N-乙酰-β-D-氨 基葡萄糖苷酶（UNAG）；反映肾小球损害的尿白蛋白（UALB）；以及尿金属硫 蛋白（UMT），并对大鼠肾组织金属硫蛋白-1（MT-1）、金属硫蛋白-2（MT-2） 基因的表达进行了探讨。 结果 人群资料显示不同污染地区调查对象的体内镉、砷负荷与环境镉、 砷污染程度呈正相关；污染地区调查对象尿镉、尿砷水平与对照组比较差异具有 统计学意义（P<0.01）。不同污染地区调查对象的体内镉、砷负荷与肾功能异常 （尿蛋白或尿酶排泄增加）检出率间呈正相关；污染区居民Uβ 2-MG、UNAG、 UALB和UMT水平均显著高于对照区，且与镉、砷接触（尿镉、尿砷）有着明 显的剂量-效应关系。镉、无机砷（In-As，环境和职业无机砷接触）均可导致肾 小管重吸收和/或肾小球滤过功能障碍，镉主要引起肾小管的损伤，无机砷主要 引起肾小球的损伤；镉、无机砷对肾功能的联合毒性表现为相加或协同效应，具 有统计学意义（P＜0.05和P＜0.01）；镉、有机砷（Or-As，环境有机砷接触）对 肾功能的联合毒性无明显相加效应，有机砷对镉的肾毒性有一定的抑制作用。基 准剂量和敏感标志物方面，不同研究对象之间有一定差异。对于无机砷污染区接 触人群，发生肾功能损害的尿砷BMDL 值为96.12 μg/gCr，尿镉BMDL 值为 1.06μg/gCr，UALB可作为评价无机砷接触为主人群肾功能改变的敏感生物指标； 对于镉污染区接触人群，尿镉的BMDL 值为5.17μg/gCr，尿砷的BMDL 值为 175.84μg/gCr，Uβ 2-MG可作为评价镉接触为主人群肾功能改变的敏感生物指标。 镉、无机砷职业接触人群发生肾功能损害的尿镉BMDL 值为1.74μg/gCr，尿砷 I <WP=6> 复旦大学博士生毕业论文 镉、砷对肾脏的联合毒性研究 中文摘要 BMDL 值为37.45μg/gCr；UNAG 和UMT 可作为评价镉、无机砷接触职业人群 肾功能改变的敏感生物指标。动物实验表明：镉、无机砷染毒剂量与体内镉、砷 负荷（包括血液、尿液和肾组织）呈正相关，均具有统计学意义（P＜0.01），镉、 砷负荷与肾功能效应指标间有着明显的剂量-效应关系。镉、无机砷对肾功能的 联合毒性也表现为相加或协同效应，具有统计学意义（P＜0.05和P＜0.01）。尿 镉、尿砷的BMDL 值分别为1.60μg/gCr和71.63mg/gCr，尿镉BMDL 值与人群 研究的BMDL 值接近，而砷由于种属多样性和代谢多样性，大鼠尿砷的BMDL 值远远大于人群研究的BMDL 值。各剂量组大鼠肾组织MT-1、MT-2基因表达 随着染毒剂量的增加而上升，?