【摘 要】
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在中国,肝癌发病率排第4位,死亡率排在第2位,是中国常见的恶性肿瘤之一。大部分肝癌患者在确诊时已处于晚期,预后很差。几十年来人们对肝癌的发生发展机制已经做了很多有价值的研究,但是我们对肝癌认识仍不明确。肿瘤干细胞是肿瘤中的一个细胞亚群,他们具备干细胞功能,能导致肿瘤的远端转移、耐药性以及放疗抵抗。肝癌干细胞会表达干细胞相关基因例如:CD13、CD44、CD90、CD133、OV6、EpCAM、So
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在中国,肝癌发病率排第4位,死亡率排在第2位,是中国常见的恶性肿瘤之一。大部分肝癌患者在确诊时已处于晚期,预后很差。几十年来人们对肝癌的发生发展机制已经做了很多有价值的研究,但是我们对肝癌认识仍不明确。肿瘤干细胞是肿瘤中的一个细胞亚群,他们具备干细胞功能,能导致肿瘤的远端转移、耐药性以及放疗抵抗。肝癌干细胞会表达干细胞相关基因例如:CD13、CD44、CD90、CD133、OV6、EpCAM、Sox9等。多个干细胞相关通路参与肿瘤细胞干性维持例如:Wnt/β-catenin、Notch pathways、Hippo pathways 等。组蛋白去甲基化酶是一类在生理、稳态、发育、肿瘤发生等过程中起重要作用的染色质修饰酶。JMJD2D（也叫KDM4D）属于JMJD2家族,能够去除H3K9me2/3上的甲基。现有研究证明JMJD2D在结肠癌中促进肿瘤发生发展。但对JMJD2D在肝癌肿瘤干细胞中的作用有待研究。本文的主要目的在于研究JMJD2D在肝癌干细胞干性维持中的作用及其分子机制。我们研究发现:1、JMJD2D在肝癌干细胞中会发生高表达,且病人预后差的病人JMJD2D表达更高。2、通过细胞实验,裸鼠皮下成瘤以及肝原位成瘤实验,我们发现敲低或敲除肝癌细胞中JMJD2D能在体内和体外抑制肝癌细胞干性。3、通过启动子分析和染色质免疫共沉淀实验我们发现,JMJD2D通过Wnt和Notch通路分别去除EpCAM和Sox9启动子区域的H3K9me3水平促进EpCAM和Sox9的转录表达。4、在敲低JMJD2D的肝癌细胞中回补EpCAM和Sox9部分恢复了肝癌细胞干性。5、JMJD2D抑制剂5-c-8HQ在体内和体外都能抑制肝癌细胞干性,且对小鼠正常组织无明显毒性。综上所述,本研究证明了 JMJD2D能够促进肝癌干细胞干性维持,因此JMJD2D可以作为靶向肝癌干细胞疗法的靶点。
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