【摘 要】
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Rab蛋白是Ras小GTPase超家族最大的亚家族,具有Ras超家族共同的生物学效应机制GTP分子开关,通过不同的效应因子调节GTPase与GTP或者GDP的结合,进而调节囊泡运输。随着对Rab蛋白功能的不断挖掘,发现许多Rab蛋白参与了调控肿瘤的发生发展,而Rab26可能是一个潜在调控因子。在本研究中,我们利用不同的乳腺癌细胞系对Rab26蛋白的表达进行了检测发现,在高侵袭性的乳腺癌细胞中（MD
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Rab蛋白是Ras小GTPase超家族最大的亚家族,具有Ras超家族共同的生物学效应机制GTP分子开关,通过不同的效应因子调节GTPase与GTP或者GDP的结合,进而调节囊泡运输。随着对Rab蛋白功能的不断挖掘,发现许多Rab蛋白参与了调控肿瘤的发生发展,而Rab26可能是一个潜在调控因子。在本研究中,我们利用不同的乳腺癌细胞系对Rab26蛋白的表达进行了检测发现,在高侵袭性的乳腺癌细胞中（MDA-MB-231,Hs578t,BT549,HCC-1806）中呈现出一个低表达或者不表达的趋势,其在低侵袭性的细胞系（MCF7/SK-Br-3）呈现出高表达,且在相应的临床乳腺癌样本中发现Rab26在正常的乳腺组织中主要分布在导管周围,在纤维腺瘤呈现略高表达趋势,随着导管癌的恶性程度,Rab26的表达逐渐降低。随后,我们利用过表达外源Rab26,划痕伤口愈合实验和Matrigel侵袭实验等发现Rab26以GTP依赖性的形式抑制了高侵袭性乳腺癌细胞株的迁移,侵袭;小鼠体内肺部迁移实验证明,Rab26过表达可以显著地抑制了 MDA-MB-231细胞侵入肺部的数量;但Rab26对于增殖和凋亡未见有明显的差异;同样地,利用高效的shRNA将MCF7中的Rab26敲低后,则促进了低侵袭性细胞系的侵袭以及迁移,且其肿瘤细胞的恶性程度也得到增强,以上的数据显示Rab26对乳腺癌细胞的迁移、侵袭起到调控作用。免疫荧光染色实验发现,在乳腺癌细胞中Rab26部分的与早期内体（EEA1）以及晚期内体/溶酶体（Lamp1、CD63）共定位,与Rab5（早期内体）,Rab7（晚期内体/溶酶体）具有显著的共定位,提示Rab26可能参与内吞相关降解途径。研究发现过表达Rab26能够特异性降低磷酸化Src（Tyr416）的表达水平。进一步研究证明,Rab26调控活化形式Src在细胞中的定位,抑制活性的Src在Focal adhesion位点的动态分布。并且,Rab26其N端区域对ATG16L1相互作用至关重要,促进磷酸化Src通过自噬途径降解。本研究揭示了 Rab26对乳腺癌细胞迁移、侵袭的抑制作用及其可能的调控机制,为进一步探索Rab26相关调控通路作为乳腺癌诊疗新靶点提供了理论基础。
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