【摘 要】
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研究背景:鼻咽癌是受多种致病因素和多基因影响的恶性肿瘤。目前鼻咽癌主要治疗手段为放射治疗。有些患者由于放射抵抗出现局部复发或远处转移从而导致治疗失败。个体之间的巨大异质性表明遗传差异可能导致不同的放射敏感性。传统中医药被越来越多的应用于放疗增敏,中药放射增敏剂具有巨大应用前景。目的:本研究拟通过体内外实验反映生脉饮对鼻咽癌的放射增敏作用。同时通过CNE-2及其放射抗拒株细胞的DNA甲基化谱差异以及
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81673718）； 广东省科学技术厅科技计划项目（2016A020226034）； 广东省自然科学基金资助项目（2016A030313833）；
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研究背景:鼻咽癌是受多种致病因素和多基因影响的恶性肿瘤。目前鼻咽癌主要治疗手段为放射治疗。有些患者由于放射抵抗出现局部复发或远处转移从而导致治疗失败。个体之间的巨大异质性表明遗传差异可能导致不同的放射敏感性。传统中医药被越来越多的应用于放疗增敏,中药放射增敏剂具有巨大应用前景。目的:本研究拟通过体内外实验反映生脉饮对鼻咽癌的放射增敏作用。同时通过CNE-2及其放射抗拒株细胞的DNA甲基化谱差异以及生脉饮对此的影响,对生脉饮增敏作用机制进行初步探讨。方法:本研究选用CNE-2细胞放射抗拒株CNE-2R作为放射抗拒模型进行研究,通过MTT实验筛选用药浓度,克隆形成实验检测放射敏感性;建立人鼻咽癌放射抗拒株裸鼠移植瘤模型,通过照射前后计算肿瘤体积抑制率和抑瘤率比较放射敏感性。进一步采用DNA甲基化芯片检测CNE-2、CEN-2R、生脉饮+CNE-2R三组基因组甲基化水平,结合GO分析、KEGGpathyway分析对比筛选差异甲基化基因并进行验证。通过MSP、BSP实验检测各组中TNC基因的启动子甲基化水平,RT-qPCR、WB实验检测各组中TNC基因表达水平。Si-RNA转染下调TNC表达后,通过克隆形成实验、划痕实验、Transwell实验检测CNE-2R的放射敏感性和迁移侵袭能力。结果:生脉饮对CNE-2R的抑制作用呈时间、剂量相关性,24h时半数抑制浓度为547.6ug/ml,48h则为135.6ug/ml。生脉饮干预后的CNE-2R相对于空白组的放射增敏比为1.19±0.18,放射敏感性增加。动物实验结果显示与单纯照射组相比,生脉饮高剂量联合照射组体积抑制率（44.96%）及抑瘤率（37.86%）明显升高。DNA甲基化芯片检测发现与敏感株相比,CNE-2R细胞中有294个基因高甲基化和595个基因去甲基化,药物干预后的CNE-2R细胞中有235个原本显着高甲基化的基因和361个原本显着低甲基化的基因被恢复到非显著差异水平。与敏感株相比,TNC在CNE-2R细胞中的过表达,TNC启动子在CNE-2R组呈现去甲基化状态,而生脉饮药物干预能够逆转其甲基化水平和表达水平。siRNA下调TNC表达后的CNE-2R相对于空白组CNE-2R的放射增敏比为:1.17±0.21,细胞放射敏感性增加,迁移、侵袭能力减弱。结论:生脉饮对人鼻咽癌CNE-2放射抗拒株细胞具有放射增敏作用,CNE-2细胞与其放射抗拒株的全基因组甲基化状态存在显着差异,生脉饮可以恢复放射抗拒株中部分基因的甲基化状态。生脉饮可能通过DNMT3a诱导CNE-2R细胞中TNC基因启动子区高甲基化从而下调TNC表达,影响CNE-2R细胞的放射敏感性、迁移和侵袭等。
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