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目的：特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种原因不明的慢性间质性肺炎,预后差,患者一经确诊平均存活时间约为3-5年。发病特征是肺实质逐渐纤维化,导致肺功能进行性丧失、呼吸困难和低氧血症,最终因呼吸衰竭而死亡。环氧二十碳三烯酸(Epoxyeicosatrienoic acids, EETs)是花生四烯酸经细胞色素P450表氧化酶作用生成的代谢物,具有舒张血管、抗炎和抗纤维化等作用。EETs在体内可被可溶性环氧化物水解酶(soluble epoxide hydrolase, sEH)代谢迅速转化为活力较低的二醇形式：二羟基-20碳三烯酸(Dihydroxy-20-carbon triple acids, DHETs)。抑制sEH可提高EETs水平,增加其体内的生物学活性。本研究将探索sEH抑制剂对博莱霉素诱导小鼠肺纤维化的作用,并初步研究其作用机制。博莱霉素用于治疗不同类型的恶性肿瘤,最严重的副作用是肺毒性,博莱霉素诱导的肺纤维化模型是世界上公认的动物模型,因此本论文以博莱霉素刺激小鼠建立肺纤维化模型,研究sEH抑制剂AUDA体内抗纤维化作用。上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT),成纤维细胞-肌成纤维细胞转化(fibroblast-myofibroblast transformation, FMT)被认为是纤维化病变的重要原因,转化生长因子β1 (transforming growth factor-beta1, TGF-β1)是诱导IEMT和FMT的一个重要因子,因此以TGF-β1刺激上皮细胞建立EMT模型、刺激成纤维细胞建立FMT模型,研究sEH抑制剂AUDA抑制上皮细胞-间充质转化和成纤维细胞-肌成纤维细胞转化的作用。方法：整体实验,ICR小鼠随机分为空白组,模型组,AUDA 3 mg/kg, AUDA 10 mg/kg组。气管内滴注3 mg/kg博莱霉素建立IPF模型,一周后分别灌胃给药。造模后第四周,用BUXCO肺功能仪测定小鼠肺功能,并收集肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)计数其中的白细胞总数,巨噬细胞数,淋巴细胞数和中性粒细胞数；左上肺肺组织匀浆后用实时定量PCR (qRT-PCR)和酶联免疫吸附测定(ELISA)法测定TGF-β1、白介素-1β (Interleukin-1β, IL-1β)、基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinase-9, MMP-9)表达；qRT-PCR和免疫印迹(Western blot)方法检测肺组织纤维化相关蛋白α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)表达及相关信号通路蛋白的表达,检测羟脯氨酸水平；左下肺制作组织切片,进行苏木精-伊红染色(H&E)和Masson染色检测。离体实验,采用MTT法检测细胞活力,评价AUDA对上皮细胞与成纤维细胞增殖的影响；TGF-β1刺激人支气管上皮细胞株(16HBE)建立EMT细胞模型,给予AUDA干预研究其对EMT的调节作用并探讨其作用的可能信号通路；TGF-p1刺激人肺成纤维细胞株(HFL-1)使其转化为肌成纤维细胞,给予AUDA干预研究其对成纤维细胞-肌成纤维细胞间转化的调节作用。结果：整体实验：灌胃给予AUDA可显著改善BLM引起的小鼠体重下降及肺功能Penh值升高,显著减少BAL F中白细胞总数,抑制淋巴细胞数和中性粒细胞数增多,下调肺组织中TGF-β1、IL-1β, MMP-9 mRNA及蛋白高表达,缓解BLM诱发的肺泡结构破坏与肺组织实质病变,减少肺组织中的胶原纤维沉积及羟脯氨酸的水平,通过Smad/p38途径使肺组织中纤维化相关蛋白α-SMA水平下调、E-cadherin水平上调,改善肺纤维化病理程度。离体实验：AUDA可有效抑制上皮细胞和成纤维细胞增殖；TGF-β刺激16 HBE细胞48 h,可上调α-SMA表达、下调E-cadherin表达,诱导EMT, AUDA通过Smad2、Smad3 和 p38途径抑制EMT;TGF-β1刺激HFL-1细胞48 h,引起α-SMA表达升高,AUDA可下调αa-SMA.抑制成纤维细胞分化为肌成纤维细胞。结论：AUDA可有效减轻博莱霉素引起的小鼠肺部炎症和纤维化；AUDA抑制上皮细胞与成纤维细胞的增殖,通过Smad2、Smad3及p38信号通路抑制EMT、FMT。