【摘 要】
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研究背景和意义结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计,2020年全球新增结直肠癌病例1,931,590例,占所有恶性肿瘤10%,排名第三;死亡病例935,173例,占所有恶性肿瘤9.4%,排名第二。溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）是一种典型的炎症性肠病,与结直肠癌有着密切的关系。炎症相关性结直肠癌发生过程中,
【基金项目】
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国家自然科学基金（81902970,82172960）； 广东省自然科学基金（2019A1515011325）； 广东省重点领域研发计划精准医学与干细胞专项（2019B020234003）； 广州再生医学与健康广东省实验室前沿探索项目（2018GZR110105002）；
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研究背景和意义结直肠癌（Colorectal cancer,CRC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。据世界卫生组织统计,2020年全球新增结直肠癌病例1,931,590例,占所有恶性肿瘤10%,排名第三;死亡病例935,173例,占所有恶性肿瘤9.4%,排名第二。溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis,UC）是一种典型的炎症性肠病,与结直肠癌有着密切的关系。炎症相关性结直肠癌发生过程中,肠道上皮细胞与炎症环境之间发生复杂而长期的相互作用,众多炎症相关的信号通路被激活,导致结直肠癌的发生,其中炎症细胞和多种炎性因子在肿瘤发生中扮演重要角色。IL-11（Interleukin 11）在多种细胞中均可检测到表达,是一种来源广泛的,功能多样的细胞因子。但是,IL-11是如何在肿瘤发生中发挥其作用,是否会介导肿瘤免疫的逃逸,这些具体机制都还未被揭露。所以,本研究将通过细胞和类器官实验、小鼠模型,探索IL-11在肠炎向肿瘤转化过程中的生物学功能和其促进免疫逃逸的作用机制。研究方法1、收集人类溃疡性肠炎、结直肠癌和正常肠道组织检测IL-11的表达;利用AOM/DSS构建肠炎相关结直肠癌模型,对比野生型（Wild Type,WT）和IL11基因敲除（IL11-/-）小鼠肠道肿瘤,肠镜观察肠道成瘤情况,统计肿瘤数目及大小,免疫荧光观察肿瘤中CD8+T细胞的浸润情况;2、利用DSS构建结肠炎,诱导WT和IL11-/-小鼠肠炎,肠镜监测肠道炎症情况,并进行炎症评分,收集肠黏膜RT-Q-PCR检测IL-11及MHC-Ⅰ类分子的表达;3、培养小鼠及人类大肠类器官,IL-11和IFN-γ刺激,观察STAT1的活化和MHC-Ⅰ类分子表达的情况;RT-Q-PCR检测IL11-/小鼠肠道炎症黏膜MHC-Ⅰ类分子的表达;皮下种植CT26细胞,使用IL-11突变蛋白治疗,观察肿瘤生长情况,免疫荧光观察肿瘤中CD8+T细胞的浸润情况和PD-L1的表达量。结果1.溃疡性结肠炎和结直肠癌大肠组织中的IL-11的表达明显高于相应的正常大肠组织;与WT小鼠相比,我们发现IL11-/-小鼠肠道肿瘤的数目减少且直径减小,肿瘤中浸润的T细胞数目也更多;2.IL-11在肠道炎症过程中的表达显著升高,并和MHC-Ⅰ类分子表达负相关;GEO数据库验证IL-11及MHC-Ⅰ类分子的表达;3.分离并培养小鼠和人类大肠类器官,使用IL-11刺激时,抑制IFN-γ对类器官的刺激作用,导致STAT1的磷酸化和IRF1的表达下调;IL-11敲除后,IL11-/-小鼠肠道炎症组织中的MHC-Ⅰ类分子显著上调;IL-11突变蛋白治疗后,小鼠皮下肿瘤生长速度明显减慢,肿瘤中浸润的CD8+T细胞的显著增多,同时PD-L1的表达显著提高。结论炎症相关性肿瘤发生过程中,IL-11负向调控MHC-Ⅰ类分子的表达,导致抗原肽无法被有效递呈,CD8+T细胞无法有效识别并杀伤异常增殖的细胞,引起肿瘤免疫逃逸。
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1研究背景原发性甲状腺功能亢进症（甲亢）临床上以药物治疗为主,但复发率＞50%,患者生活质量差,已成为一种“隐性慢性病”。而目前有效治疗手段如碘131和外科手术治疗,因并发症多且具有局限性,难以满足患者需求。微波消融是一项局部灭活病灶的微创介入术,已广泛应用于肿瘤治疗,近年来有学者尝试将其引入甲亢治疗,结果疗效显著、并发症少,有望成为原发性甲亢治疗的另一选择。但相关研究较少,还需更多研究数据支持。
研究背景胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤,高级别胶质瘤常常出现复发并且预后极差。尽管贝伐珠单抗已广泛应用于复发性高级别胶质瘤的治疗,但其最佳剂量仍存在争议。研究发现低剂量的贝伐珠单抗可获得与常规剂量相同甚至更优的临床疗效,并可能通过延缓肿瘤缺氧进程,增加药物输送改善患者生存。因此,本课题拟通过荟萃分析、回顾性临床研究及基础实验,系统探讨低剂量贝伐珠单抗在复发性高级别胶质瘤中的疗效。方法第一章:
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背景与目的血红蛋白病是由于珠蛋白肽链合成数量减少（地中海贫血）或者珠蛋白结构异常（异常血红蛋白）而引起的遗传性血液病,为常染色体隐性遗传病。地中海贫血以α-地中海贫血和β-地中贫血最为常见,α-地中海贫血主要由α-珠蛋白基因大片段缺失突变引起;异常血红蛋白是因血红蛋白结构异常而造成的,大多数异常血红蛋白不会产生临床症状,少部分异常血红蛋白可使得血红蛋白理化性质和功能发生大的改变进而产生不同程度的临