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研究背景与目的系统性炎症（Systemic Inflammation）又称作慢性低度炎症（Chronic Low-grade Inflammation）,是一种由炎症相关物质介导的慢性非特异性、亚临床性、持续低度存在的炎症状态,被认为是多种慢性病的病理特征。慢性病是造成死亡的最大原因,其中以心脑血管疾病（主要是缺血性心脏病和脑卒中）为首,心脑血管疾病患病率在世界范围内呈上升趋势。动脉粥样硬化是造成心脑血管疾病的最重要因素,系统性炎症在其发病机制中起关键作用。血管内皮损伤,氧化应激和血栓形成是主要机制,C反应蛋白、白细胞及其亚型在其中均发挥着重要作用。C反应蛋白是临床常用的非特异性炎症标志物。系统性免疫炎症指数（Systemic Immune-Inflammation Index,SII）和系统性炎症反应指数（Systemic Inflammation Response Index,SIRI）是基于血小板和三种白细胞亚型（单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）的两种新型慢性炎症评价指数,三者均是廉价且易于获取的系统性炎症标志物。已有大量研究报道C反应蛋白、白细胞及其亚型,与心脑血管疾病的发病和全死因死亡风险有关。但是针对处于慢性低度炎症状态且无其他疾病的中国人群,目前尚缺乏CRP与全死因死亡风险的研究,并且当前对SII和SIRI的研究多集中在癌症诊断和预后领域,它们与心脑血管疾病和全死因死亡的关系尚不明确。因此本研究利用开滦队列研究数据,研究系统性炎症（SII、SIRI、CRP）的不同水平与心肌梗死、脑卒中发病和全死因死亡风险的关联,有助于探讨慢性病的发病机制,为心脑血管等疾病的预防和控制策略提供了一定的依据。方法本研究利用河北省唐山市开滦队列在2006年至2007年收集的开滦集团在职和离退休员工健康体检数据,选取基线白细胞计数范围为4-10×10~9/L、CRP＜10mg/L、年龄≥18岁且无心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性肝病或肾脏疾病、炎症性疾病的个体作为研究对象。结局事件为新发心脑血管疾病和全死因死亡,资料来源于病历、住院登记信息和死亡证明,随访时间截止至2017年12月31日。根据基线SII、SIRI、CRP的四分位数,将研究对象分别按三个系统性炎症标志物水平进行分组,采用Cox比例风险回归模型分别分析三个系统性炎症标志物（SII、SIRI、CRP）和心肌梗死发病风险比（Hazard Ratio,HR）、脑卒中（缺血性卒中、出血性卒中）发病风险比以及全死因死亡风险比及其95%置信区间（Confidence Interval,CI）。模型1未调整;模型2调整年龄、性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况、文化程度、婚姻状况、经济收入水平、体力活动情况、家族疾病史、TG、HDL-C、糖尿病和高血压;模型3在模型2的基础上增加调整CRP。并使用Cochran-Armitage趋势性检验探究系统性炎症标志物水平与心肌梗死、脑卒中（缺血性卒中、出血性卒中）发病风险以及全死因死亡风险之间的趋势。进一步分别按性别和年龄进行分层分析。最后,排除随访时间＜2年即发生结局事件者进行了敏感性分析。结果共计纳入研究对象85154名,男性63928名（75.07%）;女性17319名（20.34%）。累计发现1233例心肌梗死新发病例、4262例脑卒中新发病例（包括849例出血性卒中和3546例缺血性卒中）和7225例死亡病例。心肌梗死的发病密度为15.56/万人年,脑卒中的发病密度为49.30/万人年,全死因死亡率为84.66/万人年。系统性炎症与心肌梗死、脑卒中和全死因死亡的关联如下:（1）随着SII的增大,脑卒中发病和全死因死亡风险逐渐增高（趋势性检验P均＜0.05）。以SII＜137.56组为参照组,在调整年龄、性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况、文化程度、婚姻状况、经济收入水平、体力活动情况、家族疾病史、TG、HDL-C、糖尿病和高血压后,SII≥527.08增加了25%（95%CI:1.165-1.331）全死因死亡风险;与参照组相比,333.32≤SII＜527.08和SII≥527.08组脑卒中发病风险分别上升12%（95%CI:1.026-1.231）和26%（95%CI:1.157-1.382）。对脑卒中分类后,高SII仍会增加出血性卒中和缺血性卒中发病风险。（2）SIRI水平与心肌梗死、脑卒中发病和全死因死亡风险之间呈正相关关系（趋势性检验P均＜0.05）。以SIRI＜0.13组为参照组,在调整年龄、性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况、文化程度、婚姻状况、经济收入水平、体力活动情况、家族疾病史、TG、HDL-C、糖尿病和高血压后,SIRI≥1.07组心肌梗死发病风险上升20%（95%CI:1.013-1.431）;SIRI 0.13-0.60、0.60-1.07和≥1.07组全死因死亡风险分别上升12%（95%CI:1.033-1.204）、21%（95%CI:1.118-1.300）和39%（95%CI:1.296-1.498）;SIRI≥1.07增加脑卒中发病风险（HR=1.194,95%CI:1.087-1.313）。对脑卒中分类后,高SIRI仍会增加出血性卒中和缺血性卒中发病风险。（3）CRP水平与心肌梗死、脑卒中发病和全死因死亡风险之间均具有剂量反应关系（趋势性检验P均＜0.05）。在调整年龄、性别、BMI、吸烟状况、饮酒状况、文化程度、婚姻状况、经济收入水平、体力活动情况、家族疾病史、TG、HDL-C、糖尿病和高血压后,与CRP＜0.30mg/L的参照组相比,CRP≥1.87mg/L、0.74-1.87mg/L和0.30-0.74mg/L组心肌梗死发病风险分别增加1.64倍（95%CI:1.370-1.960）、1.53倍（95%CI:1.278-1.828）和1.36倍（95%CI:1.129-1.646）;CRP≥1.87mg/L和0.74-1.87mg/L组全死因死亡风险分别增加1.34倍（95%CI:1.246-1.431）和1.15倍（95%CI:1.067-1.230）,脑卒中发病风险分别增加1.21倍（95%CI:1.108-1.328）和1.13倍（95%CI:1.034-1.240）。对脑卒中分类后,高CRP仍会增加缺血性卒中发病风险,但未发现CRP水平与出血性卒中发病风险之间的关联具有统计学意义。分层分析显示CRP水平与心肌梗死、脑卒中发病和全死因死亡风险的关联在男性中比在女性中显著。在小于60岁人群中,SIRI水平与心肌梗死发病风险,以及CRP与脑卒中发病风险的关联比在60岁以上的人群中显著。敏感性分析结果显示,排除随访两年即发生结局事件者后,SIRI与心肌梗死发病风险之间的关联没有统计学意义,其余指标与结局事件发生风险的关系与之前的分析结果相比变化不大。结论本研究结果表明,系统性炎症可显著增加心脑血管疾病发病风险以及全死因死亡风险。系统性炎症标志物水平与心肌梗死、脑卒中发病风险和全死因死亡风险之间存在正相关趋势。对脑卒中分类后,系统性炎症标志物SII和SIRI越高,出血性卒中和缺血性卒中发病风险也越高,未发现CRP与出血性卒中之间的相关性。