T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cell acute lymphoblastic leukemia,T-ALL）是具有高度致死性和侵略性的恶性血液肿瘤疾病。T-ALL细胞优先选择利用氧化磷酸化的方式提供自身ATP的供应以维持细胞生存。我们前期的研究表明,氧化固醇结合蛋白相关蛋白-4（Oxysterol binding protein-related protein-4L,ORP4L）通过ORP4L/Gα_q/11/PLCβ3信号通路维持了T-ALL细胞的生存,是治疗T细胞急性淋巴细胞白血病的关键靶标,但相关药物分子的研究目前还存在空白。ORP4L是氧化固醇结合蛋白（Oxysterol binding protein,OSBP）家族的成员之一,在细胞的脂质代谢,细胞的增殖分化以及生长凋亡等进程中发挥着重要作用。在我们的研究中,我们报道了T-ALL细胞中,ORP4L通过介导G蛋白依赖的细胞信号,调控PLCβ3在胞内的移动和磷酸化,进而影响了细胞中的钙离子平衡和能量供应,最终影响细胞生存。本研究我们进一步证实了ORP4L与分布于细胞内质网上1,4,5-三磷酸肌醇受体1（ITPR1）有直接相互作用,进而调控T-ALL细胞的Ca²⁺的释放。最近有研究发现天然化合物虎眼万年青皂甙（OSW-1）对肿瘤细胞系具有高度的细胞毒作用,并且靶向OSBP与ORP4L,但其具体机制未知。本研究发现,OSW-1处理可引起T-ALL细胞死亡,而过表达ORP4L能减弱该细胞毒作用。进一步的研究发现,OSW-1处理可引起T-ALL细胞内ORP4L定位的改变,减弱ORP4L与ITPR1的相互作用,进而抑制细胞内质网的Ca²⁺释放的节律,最终影响细胞内ATP的产生;而ORP4L过表达能抵消以上OSW-1对T-ALL细胞的Ca²⁺释放以及ATP产生的抑制作用,进而维持细胞的生存。最后,我们将经过OSW-1预处理的Jurkat T细胞移植到NOD/SCID小鼠体内,结果发现了OSW-1能够明显抑制T-ALL细胞在体内的生存。综上所述,在T-ALL细胞中,ORP4L和ITPR1有直接相互作用并维持细胞的钙平衡和细胞生存;同时,OSW-1通过靶向ORP4L,阻碍ORP4L和ITPR1的相互作用,进而抑制T-ALL细胞的Ca²⁺节律和ATP的产生,最终引起细胞死亡。这些结果表明,OSW-1是以ORP4L为靶标的抑制T-ALL的天然小分子化合物,具有进一步发掘的研究意义。