【摘 要】
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光热免疫治疗是一种利用光热材料将光能转变为热能而杀死肿瘤细胞并引发机体抗肿瘤免疫反应的治疗方法。因其具有特异性好、创伤性小、毒性低等优点,能高效清除肿瘤细胞并引起系统性的抗肿瘤免疫反应,近年来备受关注。但过高的温度会对周围正常组织造成损伤。虽然温和的光热疗法（MPTT）因温度较低,可以有效降低对周边正常组织的损伤,但治疗效果也有所减弱,难以抑制“边缘”肿瘤的生长。因此,采用多次温热的方式,并在肿瘤
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光热免疫治疗是一种利用光热材料将光能转变为热能而杀死肿瘤细胞并引发机体抗肿瘤免疫反应的治疗方法。因其具有特异性好、创伤性小、毒性低等优点,能高效清除肿瘤细胞并引起系统性的抗肿瘤免疫反应,近年来备受关注。但过高的温度会对周围正常组织造成损伤。虽然温和的光热疗法（MPTT）因温度较低,可以有效降低对周边正常组织的损伤,但治疗效果也有所减弱,难以抑制“边缘”肿瘤的生长。因此,采用多次温热的方式,并在肿瘤部位引入吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂,既可增强药物在细胞内传递,改善免疫抑制微环境,提高抗肿瘤疗效,又最大程度保证了安全性。另外,光热杀伤肿瘤细胞所释放的抗原极易被机体清除,故免疫原性低。为提高MPTT治疗效果和免疫反应,本论文采用壳聚糖类可注射温敏水凝胶来捕获由MPTT释放的自体肿瘤抗原,延长抗原刺激时间;并与IDO抑制剂1-甲基-D-色氨酸（1MT）联用,进一步增强其抗肿瘤免疫反应。本文的主要研究内容与结果如下:1.采用自由基聚合法制备了N,N′-亚甲基双丙烯酰胺交联的聚（N-异丙基丙烯酰胺-co-壳聚糖）（PNC）温敏纳米凝胶。其结构经红外光谱和核磁共振波谱等方法进行了确认。动态光散射法测试结果显示纳米凝胶在室温下的平均水合直径约为250nm,其体积相转变温度（VPTT）为32°C。80 mg/m L的PNC纳米凝胶水分散体在室温下为易于推注的溶胶,在约为34°C时变为凝胶。PNC纳米凝胶与含肿瘤细胞抗原蛋白的裂解液共孵育12 h后,其粒径由91.4 nm增至4274 nm,zeta电位由正值变为负值,捕获蛋白量为400μg/mg。说明PNC纳米凝胶具有很好的温敏性和蛋白吸附性,另外,其形成的PNC块状凝胶在PBS中可发生降解行为。2.通过多巴胺的氧化自聚制备聚多巴胺纳米粒（PDA NPs）,并将1MT、PDA NPs加入到纳米凝胶分散体中,分别制备了PDA/PNC分散体和1MT-PDA/PNC分散体。其中1MT浓度为1.8 mg/m L、PDA NPs浓度为200μg/m L、PNC纳米凝胶浓度为80mg/m L。研究结果显示,PDA和1MT的加入并未影响PNC分散体的溶胶-凝胶相转变,制备的分散体具有剪切变稀特性以及蛋白吸附和抗原捕获能力。在近红外（NIR）激光照射（808 nm,1.0 W/cm~2）下,PDA/PNC分散体的温度会迅速上升20°C左右,且具有良好的光热稳定性,可用于肿瘤的温热治疗。采用透析法研究形成的1MT-PDA/PNC凝胶体外药物释放行为,结果显示,在72 h时1MT的累积释放量约为70%,并且NIR的照射可以加速1MT的释放。3.将PNC凝胶与正常细胞L929和HUVEC共孵育,结果显示PNC凝胶具有良好的生物安全性。在激光照射下,与PDA/PNC、1MT-PDA/PNC凝胶共孵育的4T1乳腺癌细胞存活率显著降低。通过检测钙网蛋白的暴露、高迁移率组蛋白B1的释放,发现基于1MT-PDA/PNC的光热效应可以诱导4T1肿瘤细胞免疫原性死亡;流式细胞仪结果显示凝胶捕获抗原后可体外促进骨髓来源的树突状细胞成熟。4.以4T1荷瘤小鼠为动物模型,研究了1MT-PDA/PNC的体内温热治疗效果和免疫反应。在808 nm激光照射（1.0 W/cm~2）下,可以使肿瘤部位温度维持在42～45°C。通过多次光照,有效抑制了肿瘤的生长。采用流式细胞仪和ELISA试剂盒检测免疫细胞及相关细胞因子,发现淋巴结中成熟的树突状细胞的比例显著提高,也促进了细胞毒性CD8+T细胞向肿瘤部位浸润,同时降低了调节性T细胞的数量,即改善了肿瘤的免疫抑制微环境。另外,基于1MT-PDA/PNC的MPTT治疗组小鼠血液中的抗肿瘤细胞因子如干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α的水平显著提高,说明引起了较强烈的抗肿瘤免疫反应。
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