【摘 要】
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在哺乳动物细胞中,Setl相关复合体(Complex associated with set1,COMPASS)催化组蛋白H3K4甲基化,影响染色质的可及性,进而调节基因的表达。COMPASS核心组分包括甲基转移酶家族蛋白和四个骨架蛋白WDR5、RbBP5、ASH2L 和 DPY30,简称为“WRAD”。“WRAD”具有调控 COMPASS复合体的组装和辅助甲基转移酶发挥催化功能的作用。然而,对于
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在哺乳动物细胞中,Setl相关复合体(Complex associated with set1,COMPASS)催化组蛋白H3K4甲基化,影响染色质的可及性,进而调节基因的表达。COMPASS核心组分包括甲基转移酶家族蛋白和四个骨架蛋白WDR5、RbBP5、ASH2L 和 DPY30,简称为“WRAD”。“WRAD”具有调控 COMPASS复合体的组装和辅助甲基转移酶发挥催化功能的作用。然而,对于WRAD成员之间的相互作用及调控关系,目前研究的还不够透彻。我们利用Ash21条件敲除小鼠、HEK293T、HeLa和N1E-115细胞系作为研究对象,分别在体内和体外敲低Ash21之后,观察到DPY30表达量呈现出显著的下调。通过对敲除小鼠ASH2L的ChIP-seq和RNA-seq数据的分析,显示Ash21缺失并不会影响Dpy30的转录水平。接着,我们验证了 ASH2L主要通过其SDI结构域上的三个氨基酸残基与DPY30结合。另外,我们首次发现DPY30在细胞内通过泛素-蛋白酶体途径降解。一旦ASH2L-DPY30的结合被特异性破坏,DPY30蛋白水平就会呈现出急剧的下调,并且被泛素-蛋白酶体降解增多。此外,Ash21敲除之后会导致细胞周期G1期相关蛋白CyclinD1表达下调,我们发现,当敲低Ash21并同时过表达外源的Dpy30时,Cyclin D1的表达量会被部分回复。这提示着DPY30的生物学功能不仅仅依赖于与ASH2L的结合,即COMPASS复合体的功能,它可能参与其他的复合体来调节基因表达。综上,我们揭示了 ASH2L-DPY30结合与DPY30稳定性之间的关系,发现了 DPY30在体的降解途径,并进一步表明DPY30的功能存在独立于COMPASS复合体的可能性。神经祖细胞(Neural progenitor cells,NPCs)具有分裂、增殖和分化的能力,产生不同类型的子代神经元和神经胶质细胞。因此,NPCs稳态的维持是保证新皮层生理功能的先决条件。任何影响NPCs状态和命运决定的改变,都有可能损害NPCs的稳态从而导致多种疾病,尤其是神经系统发育异常和肿瘤。我们发现在Ash21敲除之后,NPCs的细胞周期发生了剧烈的改变。这表现在细胞阻滞于G1期、细胞S期缩短和分布紊乱等,以上的结果说明了 NPCs的稳态严重受损。进一步,我们猜测Ash21敲除之后,NPCs从活跃状态逐渐转向静息或衰老的状态。
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