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目的：本课题来源于国家科技重大专项项目，按照新药非临床研究的技术要求，系统地开展TJ0711盐酸盐注射剂在动物体内药代动力学、毒代动力学、急性毒性和代谢立体选择性研究，阐明该药在动物体内的药代动力学等性质，为临床用药的安全性、有效性的判断，成药性评价，以及临床研究方案的制定提供实验数据支撑。
方法：本文以啮齿类（SD大鼠）和非啮齿类（Beagle犬）为动物模型，建立快速、灵敏检测SD大鼠血浆和Beagle犬血浆中TJ0711及其主要代谢产物M1、M3的LC-MS/MS定量方法，考察TJ0711盐酸盐在SD大鼠和Beagle犬体内的药代动力学特性；以血压变化为药效指标，考察TJ0711盐酸盐在麻醉Beagle犬体内药效学/药动学关系；进行TJ0711盐酸盐急性毒性研究，明确TJ0711盐酸盐在Beagle犬体内可能发生的毒性反应和致死剂量；在毒性剂量下考察连续给药28天TJ0711盐酸盐在SD大鼠和Beagle犬体内的暴露量、蓄积情况和性别差异。采用体外-体内推测法、微粒体孵育法、化学抑制法、重组酶孵育法和分子对接法，考察TJ0711盐酸盐对映体在种属间的代谢差异，阐述其在人体内可能出现的代谢立体选择性机制。
结果：药代动力学结果表明，在0.3-2.7mg/kg剂量范围内，TJ0711在大鼠体内呈现线性药代动力学特征，半衰期约为19min。在0.1-0.9mg/kg剂量范围内，TJ0711在Beagle犬体内呈现线性药代动力学，半衰期约为44min。当剂量达到2.7mg/kg，TJ0711呈现非线性药代动力学过程。TJ0711盐酸盐及其代谢产物M1和M3在两种动物体内的药代动力学均无显著性性别差异（p>0.05）。在PK/PD试验中，3-12μg/kg/min给药速率下，TJ0711盐酸盐降压迅速，降压作用随着剂量的增加有所增强，但量效关系不明显。TJ0711盐酸盐药效呈明显性别差异，降压效果雌性强于雄性。在Beagle犬的急性毒性试验中，TJ0711盐酸盐安全剂量为40mg/kg/day，致死剂量为160mg/kg/day，动物死亡可能与由TJ0711降压作用引起的低血压休克相关。毒代动力学研究结果表明连续静脉输注28天后，低、中、高剂量组（0.75、2.25、7.5mg/kg/day）TJ0711盐酸盐在SD大鼠体内呈现非线性药代动力学特征。雄性动物体内TJ0711的蓄积因子（AI=AUC0-24h-D28/AUC0-24h-D1）分别为1.38、1.74和1.66，雌性动物体内蓄积因子分别为1.24、1.30和1.10，均未观察到明显蓄积现象，而各剂量组雌雄动物间的系统暴露量未见明显差异（p>0.05）；在10-100mg/kg/day剂量范围内，TJ0711在Beagle犬体内呈线性药代动力学特征；连续给药28天后低、中、高剂量组（10、40、100mg/kg/day）雄性动物体内TJ0711的蓄积因子分别为0.98、1.24和0.70，雌性动物体内的蓄积因子分别为0.88、1.10和0.86，未观察到明显蓄积现象，各剂量组雌雄动物之间系统暴露量未见明显差异（p>0.05）。立体代谢选择性结果表明TJ0711盐酸盐对映体体外-体内推算相差较大，可能由体外系统的局限性、底物浓度不合适和/或忽略其他消除途径所致；TJ0711盐酸盐对映体在动物肝微粒体中呈现二相酶动力学，在人肝微粒体呈现一相酶动力学，表明其代谢存在种属差异；化学抑制和重组酶孵育试验表明CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5均参与TJ0711对映体的代谢，其中CYP2D6为人体内TJ0711对映体代谢的主要Ⅰ相代谢酶，其代谢特征符合二相酶动力学，CYP2D6对R构型的代谢有所偏向，但是与S构型无显著性差异（p>0.05）；TJ0711对映体均存在2种与CYP2D6结合的构象，但R和S构型未见显著差异，与酶动力学结果一致。
结论：TJ0711盐酸盐的非临床研究表明TJ0711盐酸盐具有起效迅速，静滴给药控制血压平稳，治疗指数较宽和良好的安全性；生物半衰期短（大鼠19min，犬44min），有利于临床调节静脉给药剂量；结合TJ0711的理化性质，将其开发为注射剂用于临床上控制高血压急症、围手术期高血压和ICU监控患者的高血压等，将具有良好的临床应用前景和较强的市场竞争力。TJ0711立体代谢选择性研究表明TJ0711对映体的代谢存在种属差异；多种酶参与TJ0711对映体的代谢，CYP2D6是主要代谢酶；TJ0711对映体在CYP2D6中酶动力学和分子对接并无显著性差异，由于本文仅从代谢角度考察了8种Ⅰ相代谢酶，其他体内过程和代谢酶对对映体立体选择性仍需进一步研究。因此本文推测TJ0711对映体在大鼠体内和人肝微粒体中的立体代谢可能是由多酶、多因素（如转运体）共同介导。本研究为TJ0711盐酸盐临床对映体手性代谢、药物-药物相互作用和药效立体选择性等深入研究提供非临床试验依据。
方法：本文以啮齿类（SD大鼠）和非啮齿类（Beagle犬）为动物模型，建立快速、灵敏检测SD大鼠血浆和Beagle犬血浆中TJ0711及其主要代谢产物M1、M3的LC-MS/MS定量方法，考察TJ0711盐酸盐在SD大鼠和Beagle犬体内的药代动力学特性；以血压变化为药效指标，考察TJ0711盐酸盐在麻醉Beagle犬体内药效学/药动学关系；进行TJ0711盐酸盐急性毒性研究，明确TJ0711盐酸盐在Beagle犬体内可能发生的毒性反应和致死剂量；在毒性剂量下考察连续给药28天TJ0711盐酸盐在SD大鼠和Beagle犬体内的暴露量、蓄积情况和性别差异。采用体外-体内推测法、微粒体孵育法、化学抑制法、重组酶孵育法和分子对接法，考察TJ0711盐酸盐对映体在种属间的代谢差异，阐述其在人体内可能出现的代谢立体选择性机制。
结果：药代动力学结果表明，在0.3-2.7mg/kg剂量范围内，TJ0711在大鼠体内呈现线性药代动力学特征，半衰期约为19min。在0.1-0.9mg/kg剂量范围内，TJ0711在Beagle犬体内呈现线性药代动力学，半衰期约为44min。当剂量达到2.7mg/kg，TJ0711呈现非线性药代动力学过程。TJ0711盐酸盐及其代谢产物M1和M3在两种动物体内的药代动力学均无显著性性别差异（p>0.05）。在PK/PD试验中，3-12μg/kg/min给药速率下，TJ0711盐酸盐降压迅速，降压作用随着剂量的增加有所增强，但量效关系不明显。TJ0711盐酸盐药效呈明显性别差异，降压效果雌性强于雄性。在Beagle犬的急性毒性试验中，TJ0711盐酸盐安全剂量为40mg/kg/day，致死剂量为160mg/kg/day，动物死亡可能与由TJ0711降压作用引起的低血压休克相关。毒代动力学研究结果表明连续静脉输注28天后，低、中、高剂量组（0.75、2.25、7.5mg/kg/day）TJ0711盐酸盐在SD大鼠体内呈现非线性药代动力学特征。雄性动物体内TJ0711的蓄积因子（AI=AUC0-24h-D28/AUC0-24h-D1）分别为1.38、1.74和1.66，雌性动物体内蓄积因子分别为1.24、1.30和1.10，均未观察到明显蓄积现象，而各剂量组雌雄动物间的系统暴露量未见明显差异（p>0.05）；在10-100mg/kg/day剂量范围内，TJ0711在Beagle犬体内呈线性药代动力学特征；连续给药28天后低、中、高剂量组（10、40、100mg/kg/day）雄性动物体内TJ0711的蓄积因子分别为0.98、1.24和0.70，雌性动物体内的蓄积因子分别为0.88、1.10和0.86，未观察到明显蓄积现象，各剂量组雌雄动物之间系统暴露量未见明显差异（p>0.05）。立体代谢选择性结果表明TJ0711盐酸盐对映体体外-体内推算相差较大，可能由体外系统的局限性、底物浓度不合适和/或忽略其他消除途径所致；TJ0711盐酸盐对映体在动物肝微粒体中呈现二相酶动力学，在人肝微粒体呈现一相酶动力学，表明其代谢存在种属差异；化学抑制和重组酶孵育试验表明CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5均参与TJ0711对映体的代谢，其中CYP2D6为人体内TJ0711对映体代谢的主要Ⅰ相代谢酶，其代谢特征符合二相酶动力学，CYP2D6对R构型的代谢有所偏向，但是与S构型无显著性差异（p>0.05）；TJ0711对映体均存在2种与CYP2D6结合的构象，但R和S构型未见显著差异，与酶动力学结果一致。
结论：TJ0711盐酸盐的非临床研究表明TJ0711盐酸盐具有起效迅速，静滴给药控制血压平稳，治疗指数较宽和良好的安全性；生物半衰期短（大鼠19min，犬44min），有利于临床调节静脉给药剂量；结合TJ0711的理化性质，将其开发为注射剂用于临床上控制高血压急症、围手术期高血压和ICU监控患者的高血压等，将具有良好的临床应用前景和较强的市场竞争力。TJ0711立体代谢选择性研究表明TJ0711对映体的代谢存在种属差异；多种酶参与TJ0711对映体的代谢，CYP2D6是主要代谢酶；TJ0711对映体在CYP2D6中酶动力学和分子对接并无显著性差异，由于本文仅从代谢角度考察了8种Ⅰ相代谢酶，其他体内过程和代谢酶对对映体立体选择性仍需进一步研究。因此本文推测TJ0711对映体在大鼠体内和人肝微粒体中的立体代谢可能是由多酶、多因素（如转运体）共同介导。本研究为TJ0711盐酸盐临床对映体手性代谢、药物-药物相互作用和药效立体选择性等深入研究提供非临床试验依据。